La cea de-a cincisprezecea aniversare a masacrului original din Woodsboro, elevele de liceu Jenny Randall (Aimee Teegarden) și Marnie Cooper (Britt Robertson) sunt atacate și ucise cu brutalitate de un nou Ghostface, dar fratele lui Jenny, Kyle Randall (NickPalatas), reușește să scape și să supraviețuiască.
A doua zi, Sidney (Neve Campbell) și Jerry Prescott (Matthew Lillard) se întorc la Woodsboro pentru a promova noua carte a lui Sidney împreună cu publicista lor Rebecca Walters (Alison Brie). După ce se găsesc dovezi în mașina închiriată de Sidney, Sidney, Jerry, prietena acestuia, Denise Thompson (Bonnie Somerville) și vechiul prieten al lui Jerry, Douglas Harris (Paul Rudd), devin suspecți în cazul crimelor și trebuie să rămână în oraș până când crimele sunt rezolvate. Verișoara lui Sidney și a lui Jerry, Jill (Emma Roberts), care se confruntă cu trădarea fostului ei iubit, Trevor Sheldon (Nico Tortorella), primește un telefon amenințător de la Ghostface, la fel ca și prietena ei Olivia Morris (Marielle Jaffe). Jill și Olivia, alături de prietena lor Kirby Reed (Hayden Panettiere) sunt interogate în legătură cu apelurile lor de către Dewey Riley (David Arquette), care este acum șerif, în timp ce unul dintre adjuncții săi, Judy Hicks (Marley Shelton) îl asistă în acest caz. Între timp, soția lui Dewey, Gale Weathers-Riley (Courteney Cox), se luptă cu blocajul scriitorului și decide să investigheze în schimb crima.
Sidney și Jerry rămân cu Jill și mătușa lor Kate Roberts (Mary McDonnell) împreună cu Kyle. Mai târziu în acea noapte, Olivia, care locuiește alături de Jill și Kate, este atacată și ucisă de Ghostface în timp ce Jill și Kirby privesc îngroziți. Sidney, Jerry, Douglas, Kyle și Jill se grăbesc să o salveze pe Olivia, dar criminalul îi rănește și scapă; Sidney, Jerry, Douglas, Kyle și Jill sunt duși la spital. În parcarea spitalului, Ghostface o ucide pe Rebecca. Gale, încercând să rezolve crimele, cere ajutorul a doi liceeni pasionați de filme, Charlie Walker (Rory Culkin) și Robbie Mercer (Erik Knudsen), care îi explică faptul că ucigașul se folosește de regulile remake-urilor din filme. Charlie ajunge la concluzia că ucigașul va lovi probabil la o petrecere care are loc în acea seară.
Gale se duce la petrecere pentru a investiga. Ghostface o rănește, dar fuge când sosește Dewey. Dewey o duce la spital. La casa lui Jill, Sidney, Jerry, Douglas și Kyle descoperă că polițiștii desemnați să păzească casa sunt morți. De asemenea, ei descoperă că Jill a părăsit casa și a plecat la Kirby's. Sidney, Jerry, Douglas și Kyle coboară să îi spună lui Kate, dar criminalul apare, o ucide pe Kate și dispare din nou. După ce sosește adjunctul Judy Hicks, Sidney, Jerry, Douglas și Kyle se grăbesc la casa lui Kirby pentru a o salva singuri pe Jill.
Jill, Kirby, Charlie, Robbie și Trevor se aflau în casa lui Kirby când apare Ghostface și îl ucide pe Robbie beat. Sidney și Jerry ajung la casă. Kirby este obligat să răspundă la întrebări despre filme de groază pentru a-l salva pe Charlie, care este legat afară. Sidney, Jerry, Douglas și Kyle urcă la etaj pentru a o găsi pe Jill, promițând să se întoarcă la Kirby. După ce Kirby răspunde la întrebările lui Ghostface, ea iese afară pentru a-l dezlega pe Charlie, crezând că a câștigat jocul. Acesta o înjunghie brusc în stomac și se dezvăluie ca fiind Ghostface, înainte de a o lăsa să moară. Sidney, Jerry, Douglas și Kyle sunt confruntați de Charlie și de un al doilea Ghostface, care se dezvăluie ca fiind Jill. Jill explică faptul că motivul ei a fost din furie și gelozie din cauza faimei pe care Sidney și Jerry au primit-o pentru că au supraviețuit crimelor, și că intenționează să-i însceneze lui Trevor că Ghostface; apoi îl scoate pe Trevor dintr-un dulap și îl împușcă în cap. Jill îl trădează apoi pe Charlie și îl omoară și pe el, pentru a-l înfige ca și complice al lui Trevor și pentru a deveni ea însăși singura supraviețuitoare. Jill îl înjunghie pe Sidney în stomac, apoi îl împușcă pe Jerry în umăr după ce acesta a încercat să se răzbune pe ea, apoi îl împușcă pe Douglas în braț și pe Kyle în picior și se mutilează pentru a face să pară că Trevor a atacat-o. Mai târziu, Dewey, Judy și restul poliției dau peste măcel.
Sidney, Jerry, Douglas, Kyle și Jill sunt apoi duși la spital. După ce descoperă că Sidney, Jerry, Douglas și Kyle au supraviețuit, ea se duce în camera de spital a lui Sidney și Jerry și încearcă să îi termine. Dewey, Gale, Douglas, Kyle și Judy intervin, după ce au fost lămuriți de un detaliu despre rana lui Gale pe care Jill îl știa cumva. Jill îi supune pe salvatorii lui Sidney și Jerry, ceea ce le dă ocazia lui Sidney și Jerry să o împuște în piept, omorând-o în cele din urmă. Dewey cheamă toate unitățile de poliție, în timp ce reporterii din mass-media de afară o confirmă pe Jill ca fiind "noul Sidney Prescott", un titlu care avea să fie de scurtă durată, iar după moartea lui Jill, Jerry o cere pe Denise în căsătorie, iar ea acceptă, Sidney, Douglas, Kyle, Judy, Gale și Dewey au participat la nunta lui Jerry și Denise, iar Denise a devenit Denise Thompson-Prescott, iar 6 luni mai târziu Jerry și Denise au doi copii pe nume George Thomas Prescott și Jennifer Georgia Prescott, iar Sidney a devenit mătușa copiilor lui Jerry și Denise.
