În 1737, Maria Amalia s-a logodit cu regele Neapolelui și al Siciliei, viitorul Carol al III-lea al Spaniei. Căsătoria a fost confirmată la 31 octombrie 1737. În anul următor, 1738, la vârsta de 14 ani, Maria Amalia s-a căsătorit cu regele Carol, la 19 iunie, la Gaeta, o nuntă prin procură având loc în luna mai a aceluiași an cu fratele ei, Frederic Christian de Saxonia, care îl reprezenta pe Carol.
Regina din Napoli
Cuplul locuia în Napoli și era foarte mulțumit. Această căsătorie a fost privită favorabil de Sfântul Scaun și a însemnat, de fapt, încheierea neînțelegerilor diplomatice dintre Carol și Sfântul Scaun. Festivitățile au durat până la 3 iulie. Maria Amalia a fost o femeie foarte cultivată și a jucat un rol important în construirea Palatului Caserta, precum și a Palatului Portici, a Teatrului San Carlo, a Palatului Capodimonte, precum și a Palatului Regal din Napoli. De asemenea, ea a popularizat porțelanul napoletan la "Fabrica de porțelan Capodimonte" în 1743. Maria Amalia a fost, de asemenea, o patroană a compozitorului Gian Francesco Fortunati, care era un favorit al curții napoletane. Ea și Charles au avut în cele din urmă 13 copii.
Regina Spaniei
La sfârșitul anului 1758, fratele vitreg al lui Carol, Ferdinand al VI-lea, prezenta aceleași simptome de depresie de care suferea și tatăl său. Ferdinand își pierduse soția devotată, Barbara a Portugaliei, în august 1758, și avea să cadă într-o dimineață profundă pentru ea. L-a numit pe Carol moștenitorul său la 10 decembrie 1758 înainte de a părăsi Madridul pentru a rămâne la Villaviciosa de Odón, unde a murit la 10 august 1759. Carol a fost astfel proclamat rege al Spaniei sub numele de Carol al III-lea și adica rege al Neapolelui, deoarece nu putea să unească cele trei regate: Spania, Neapole și Sicilia.
În același an, au plecat din Napoli la Madrid, lăsându-și doi dintre copii în Caserta. Cel de-al treilea fiu al ei a devenit Ferdinand I al celor Două Sicilii, în timp ce fratele său mai mare, Infante Charles, a fost pregătit în Spania pentru a moșteni coroana spaniolă. Fiul ei cel mare, Ducele de Calabria, era retardat mintal și, prin urmare, nu a putut moșteni tronul.
Charles și soția sa au sosit la Barcelona la 7 octombrie 1759. Rămasă în Spania, Maria Amalia a făcut din nou multe pentru a îmbunătăți reședințele regale, redecorându-le și a fondat o altă fabrică de porțelan la "Buen Retiro". O regină populară, a murit de tuberculoză la Palatul Buen Retiro din afara capitalei, fiind o fumătoare înrăită. A fost înmormântată în cripta regală din El Escorial.