Regatul hitit și-a atins apogeul în timpul domniei lui Suppiluliuma I (~1350-1322). Regatul Mitanni, măcinat de războaie civile, nu a putut rezista asaltului hitit. Suppiluliuma a atacat rapid inima Mitanni, capturând și jefuind capitala Mitanni, Washshuganni. Apoi s-a întors spre vest, a traversat din nou Eufratul și a capturat toate regatele siriene care erau vasale lui Mitanni, inclusiv Alep, Mukish, Niya, Qatna, Upi (Upina) și Kadesh. Alte regate, precum Ugarit și Amurru (un vasal egiptean) au devenit de bunăvoie state vasale ale hitiților.
Când ostilitățile au izbucnit din nou cu Mitanni, Tulipinu, fiul lui Suppiluliuma și vicerege la Alep, a invadat Carchemish, dar nu a reușit să cucerească orașul. Suppiluliuma s-a întâlnit cu fiul său și apoi a invadat el însuși Siria, asediind orașul Carchemish. Suppiluliuma a rupt asediul în a opta zi, instalându-l pe fiul său Piyassili ca vicerege al regatului. Cu fiii săi ca viceregii de Alep și Carchemish, Suppiluliuma și-a consolidat dominația asupra Siriei și a pus capăt imperiului Mitanni. Regele Mitanni a fost asasinat la scurt timp după aceea.
Prințul ucis
Când Tutankhamon, faraonul egiptean, a murit, văduva sa a cerut să se căsătorească cu unul dintre fiii lui Suppiluliuma. Acesta a fost de acord și l-a trimis pe fiul său Zannanza în Egipt pentru a se căsători cu regina. Cu toate acestea, Zannanza a fost asasinat în drum spre Egipt. Suppiluliuma a fost furios și l-a acuzat pe noul faraon egiptean Ay de moartea fiului său. O armată hitită condusă de prințul moștenitor Arnuwanda a invadat teritoriul egiptean dinspre Siria, jefuind și luând mulți prizonieri. Acești prizonieri au adus cu ei o molimă care a devastat regatul hitit, continuând până la sfârșitul domniei lui Mursili și este posibil să îl fi ucis pe Suppiluliuma însuși.
Mursili II
Mursili al II-lea era tânăr și lipsit de experiență, dar s-a dovedit a fi un rege puternic. În primii ani ai domniei sale a desfășurat campanii punitive împotriva mai multor regate. În Siria, regele Nuhashshi Tette s-a răzvrătit și i s-au alăturat trupe egiptene. Problemele din Siria au continuat când frații lui Mursili, Tulipinu și Piyassili, au murit amândoi. Pierderea viceregilor săi sirieni a dus la rebeliune și chiar la invazia Carchemishului de către Asiria. Lăsându-și generalii să se ocupe de Siria și de Haysa, Mursili a invadat Carchemish și i-a alungat pe asirieni. Mai târziu, în timpul domniei sale, Mursili al II-lea a făcut campanie împotriva Kaska și a recucerit din nou orașul sfânt hitit Niniveh. De asemenea, el l-a învins în mod decisiv pe regele din Tummanna.
