U.S. Route 81 sau U.S. Highway 81 (US 81) este o importantă autostradă nord-sud a Statelor Unite. Se întinde pe o distanță de 1.220 mile (1.960 km) în partea centrală a Statelor Unite. Este una dintre autostrăzile originale numerotate ale Statelor Unite, creată în 1926 de către Asociația Americană a Oficialilor de Autostrăzi de Stat.
Traseul US 81 urmează traseul vechii autostrăzi Meridian Highway, care datează încă din 1911. Autostrada a fost cunoscută alternativ (și neoficial) ca parte a Autostrăzii Panamericane. În partea din statul Oklahoma, autostrada urmărește îndeaproape vechiul Chisholm Trail pentru transporturile de vite din Texas către capetele de cale ferată din Kansas în anii 1860 și 1870.
Din 2004, punctul final nordic al autostrăzii se află la nord de Pembina, Dakota de Nord, la granița cu Canada.
Punctul său final sudic se află în Fort Worth, Texas, la o intersecție cu I-35W și US 287. Între 1926 și 1991, punctul final sudic al US 81 era la granița cu Mexicul, în Laredo, Texas. În 1991, punctul final a fost mutat la San Antonio.