S-a născut în Montgomery, Alabama. Și-a primit educația muzicală într-o biserică baptistă, unde tatăl ei era preot, iar mama ei cânta în cor. La vârsta de 14 ani s-a alăturat trupei Hot Harlem Revue a lui Sammy Green, cu sediul în Georgia, și a făcut turnee în sudul țării. A fost, de asemenea, o autodidactă la tobe și la muzicuță. Adesea cânta la fiecare instrument pe scenă.
În 1948 s-a stabilit în Houston. În 1951 semna un contract de înregistrare cu Peacock Records. Pentru această casă de discuri a înregistrat piesa "Hound Dog", care a devenit numărul 1 în clasamentul Rhythm ´n Blues. Apoi a plecat în turneu cu Junior Parker și Esther Phillips. La sfârșitul anilor '50 cariera ei s-a stins. S-a mutat în San Francisco Bay Area, unde a cântat mai ales în cluburile locale de blues.
În 1966 a înregistrat Big Mama Thornton With The Muddy Waters Blues Band, cu Muddy Waters (chitară), Sammy Lawhorn (chitară), James Cotton (muzicuță), Otis Spann (pian), Luther Johnson (chitară bas) și Francis Clay (tobe). Albumul ei Ball 'n' Chain din 1968, realizat împreună cu Lightnin' Hopkins (chitară) și Larry Williams (voce), a inclus piesele "Hound Dog", "Wade in the Water", "Little Red Rooster", "Ball 'n' Chain", "Money Taker" și "Prison Blues".
Unul dintre ultimele albume ale lui Thornton a fost Jail (1975) pentru Vanguard Records.Albumul a fost înregistrat la mijlocul anilor '70 în două închisori. A devenit liderul unui ansamblu de blues .Thornton a cântat la Festivalul de Jazz de la Monterey în 1966 și 1968, precum și la Festivalul de Blues de la San Francisco în 1979. În 1965 a cântat cu pachetul American Folk Blues Festival în Europa, unde a înregistrat albumul Big Mama Thornton in Europe și a continuat anul următor la San Francisco cu Big Mama Thornton with the Chicago Blues Band. Ambele albume au apărut la casa de discuri Arhoolie. Thornton a continuat să înregistreze pentru Vanguard, Mercury și alte case de discuri mici în anii 1970 și să lucreze în circuitul festivalurilor de blues până la moartea sa în 1984. A fost inclusă în Blues Hall of Fame în 1984.
Thornton a murit în urma unui atac de cord la Los Angeles, la 25 iulie 1984, la vârsta de 57 de ani.
