Înainte de a juca în NHL, Guerin a jucat 2 sezoane de hochei în colegiu cu Boston College Eagles. A fost selectat cu a 5-a alegere generală de către New Jersey Devils în cadrul NHL Entry Draft 1989. A jucat părți din 7 sezoane la Devils și a câștigat Cupa Stanley cu ei în 1995.
La 4 ianuarie 1998, Devils l-au cedat pe Guerin împreună cu Valeri Zelepukin la Edmonton Oilers în schimbul lui Jason Arnott și Bryan Muir. Guerin a jucat 4 sezoane la Oilers.
La 15 noiembrie 2000, Oilers l-a transferat la Boston Bruins în schimbul lui Anson Carter și a alegerilor din runda I (Aleš Hemský) și a II-a (Doug Lynch) ale lui Boston în NHL Entry Draft 2001. Guerin a jucat 2 sezoane la Bruins și a înregistrat 41 de goluri în ultimul său sezon alături de ei.
La 3 iulie 2002, Guerin a semnat un contract pe cinci ani și 45 de milioane de dolari cu Dallas Stars când a devenit agent liber.
El nu a jucat atât de bine pe cât se aștepta în perioada petrecută la Stars. El a înregistrat doar 40 de puncte în sezonul 2005-2006 din NHL, iar Stars au decis să-i răscumpere contractul. Dallas a trebuit să-i plătească lui Guerin două treimi din salariul rămas din contractul său, care a fost repartizat pe de două ori mai mulți ani.
La 3 iulie 2006, a semnat un contract pe un an și 2 milioane de dolari cu St. Louis Blues. În timpul petrecut la Blues, Guerin a jucat pe o linie cu fostul său coechipier de la Oiler, Doug Weight. Guerin a jucat 1 sezon cu Blues. A marcat 61 de goluri și a înregistrat 47 de puncte. Guerin a fost ales să joace în All-Star Game 2007, care a fost găzduit de Dallas Stars. Chiar dacă a fost criticat pentru jocul său în Dallas, Guerin a fost ovaționat în picioare de către fani. A devenit al 214-lea jucător din NHL care a jucat în 1.000 de meciuri pe 2 februarie 2007.
La 27 februarie 2007, Blues l-a cedat pe Guerin celor de la San Jose Sharks în schimbul lui Ville Nieminen, Jay Barriball și a unei selecții condiționate de prima rundă. A jucat 16 meciuri în sezonul regulat cu aceștia.
La 5 iulie 2007, Guerin a semnat un contract pe doi ani cu New York Islanders. La 9 iulie 2007, cei de la Islanders l-au numit pe Guerin căpitan al echipei. Acest lucru l-a făcut pe Guerin al 11-lea căpitan din istoria Islanders. A jucat 2 sezoane la Islanders.
La 4 martie 2009, Islanders l-a cedat pe Guerin celor de la Pittsburgh Penguins în schimbul unei selecții de runda a treia la NHL Entry Draft 2009. La 12 iunie 2009, Guerin a câștigat Cupa Stanley după ce Penguins a învins Detroit Red Wings cu 2-1 în Meciul 7 la Joe Louis Arena. La 29 iunie 2009, Guerin a semnat o prelungire a contractului pe un an cu Penguins, cu un salariu mult redus, pentru a juca până la sfârșitul sezonului 2009-10 din NHL. Nu i s-a oferit un contract pentru sezonul 2010-11 din NHL.
La 7 septembrie 2010, Philadelphia Flyers l-a invitat pe Guerin în tabăra de antrenament pentru o probă. Aceștia l-au eliberat pe 4 octombrie, înainte de începerea sezonului regulat.
La 6 decembrie 2010, Guerin a anunțat că se retrage din activitatea de jucător profesionist de hochei pe gheață și că se retrage ca pinguin de Pittsburgh. La 6 iunie 2011, a fost angajat ca antrenor de dezvoltare a jucătorilor la Penguins. La 6 iunie 2014, managerul general al Penguins, Jim Rutherford, a anunțat că Guerin a fost promovat în funcția de manager general adjunct al echipei.
Guerin a fost inclus în United States Hockey Hall of Fame alături de fostul său coechipier Doug Weight în 2013.
