La 1 decembrie 2008, președintele ales Barack Obama a anunțat-o ca secretar de stat pe Hillary Clinton, senator american de New York. Clinton a fost confirmată și a demisionat din funcția de senator. Anunțul a dat startul unui proces de căutare de două luni pentru a ocupa locul vacant din Senat. Conform legii din New York, guvernatorul numește un înlocuitor. Apoi, în noiembrie 2010, vor avea loc alegeri speciale pentru restul mandatului complet, care s-a încheiat în ianuarie 2013. Guvernatorul David Paterson a ales-o pe Gillibrand la 23 ianuarie 2009.
De la numirea sa în Senat, Gillibrand și-a mutat pozițiile politice și ideologia spre o poziție liberală, progresistă. Gillibrand a fost o parte importantă a campaniei de succes pentru abrogarea legii "Don't Ask, Don't Tell". În martie 2011, Gillibrand a co-sponsorizat PROTECT IP Act, care ar restricționa accesul la site-urile web considerate a încălca drepturile de autor. În 2013, Gillibrand a propus, fără succes, legislația care ar fi eliminat cazurile de agresiune sexuală din lanțul de comandă militar; proiectul de lege a fost co-sponsorizat de senatorii republicani Rand Paul și Ted Cruz.
În noiembrie 2017, Gillibrand a devenit o știre națională când a declarat că președintele Bill Clinton ar fi trebuit să demisioneze din funcție atunci când a fost dezvăluită aventura sa cu Monica Lewinsky.
