În timp ce juca în "On the Shore of the Wide World", piesa a fost mutată la Royal National Theatre din Londra. După ce a terminat, a preluat rolul lui Lockwood în piesa lui Alan Bennett, The History Boys. După The History Boys, a jucat în Burn/Chatroom/Citizenship și Swimming with Sharks. "Swimming with Sharks" a fost prima sa piesă din West End. Primul său rol de televiziune a fost Jim Taylor în versiunea BBC a seriei de cărți Sally Lockhart "The Ruby in the Smoke" și "The Shadow in the North". A jucat alături de Billie Piper în acest serial. A jucat alături de Piper pentru a treia oară într-un episod din Secret Diary of a Call Girl. Piper este bine cunoscută pentru rolul lui Rose Tyler din Doctor Who.
Doctor Who
"Doctorul este un rol foarte special și este nevoie de un actor foarte special pentru a-l interpreta. Trebuie să fii bătrân și tânăr în același timp, un boșorog și un erou de acțiune, un școlar obraznic și bătrânul înțelept al universului. De îndată ce Matt a intrat pe ușă și ne-a uimit cu o interpretare îndrăzneață și inedită a Lordului Timpului, am știut că ne-am găsit omul."
Producătorul executiv Steven Moffat despre distribuția lui Smith.
Smith a fost dezvăluit ca al unsprezecelea Doctor în serialul britanic de televiziune de science-fiction Doctor Who în ianuarie 2009, pentru a-l înlocui pe David Tennant, care a anunțat că pleacă în octombrie 2008. Smith nu era la fel de cunoscut ca mulți dintre actorii despre care se credea că ar putea obține rolul. Printre aceștia se numărau Paterson Joseph, David Morrissey, Sean Pertwee, James Nesbitt, Russell Tovey, Catherine Zeta Jones, Chiwetel Ejiofor, Robert Carlyle și Billie Piper.
Smith a fost unul dintre primii actori care au dat audiție pentru acest rol. Producătorul Steven Moffat și Piers Wenger, șeful departamentului de teatru și producător executiv al BBC Wales, l-au plăcut imediat pentru acest rol. Smith dăduse în același timp o audiție pentru rolul lui John Watson în Sherlock, creat de Moffat. Nu a primit rolul lui Watson, deoarece Moffat a considerat că stilul său de actorie era mai apropiat de cel al lui Sherlock Holmes, dar îl distribuise deja pe Benedict Cumberbatch în rolul lui Holmes. La 26 de ani, Smith era cu trei ani mai tânăr decât era Peter Davison în momentul în care a fost distribuit în rolul Doctorului, în 1981. Era mai tânăr decât oricare alt actor propus pentru rol. După trei săptămâni de audiții, Moffat și Wenger au căzut de acord că "întotdeauna a fost Matt". BBC nu era sigur că un tânăr de 26 de ani nu putea juca corect rolul Doctorului. Unii fani ai serialului credeau că Smith era prea tânăr pentru rol. Alții l-au susținut pe baza a ceea ce a arătat despre abilitățile sale actoricești. Pentru munca sa din prima serie a fost nominalizat la categoria "Outstanding Drama Performance Category" a National Television Awards.
În iunie 2010, a apărut pe scenă cu Orbital. Aceștia au interpretat o versiune a temei Doctor Who la Festivalul Glastonbury. Smith a fost gazda balului Doctor Who de la Royal Albert Hall din 24-25 iulie 2010. În iunie 2011, BBC a anunțat că Smith a fost semnat pentru a mai face încă paisprezece episoade din Doctor Who în rolul Doctorului.
