În 1930, Colbert a semnat un contract cu Paramount Pictures, care căuta actori de teatru care să poată dialoga în noul mediu "talkies". Vocea elegantă și muzicală a lui Colbert a fost unul dintre cele mai bune atuuri ale sale. Unele dintre primele sale filme de succes au fost Manslaughter (1930) și Honor Among Lovers (1931), ambele cu Fredric March, The Smiling Lieutenant (1931), cu Maurice Chevalier și Miriam Hopkins, și Torch Singer (1933), cu Ricardo Cortez și David Manners.
Cariera lui Colbert a primit un impuls uriaș atunci când Cecil B. DeMille a distribuit-o în rolul împărătesei romane Poppaea în epicul său istoric The Sign of the Cross (1932), alături de Fredric March și Charles Laughton (în rolul lui Nero). Într-una dintre cele mai memorabile scene din istoria cinematografiei, Claudette face baie goală într-un bazin de marmură plin cu lapte de măgăriță.
A lucrat din nou pentru DeMille și a fost uluitoare în Cleopatra (1934), alături de Warren William și Henry Wilcoxon. În 1934 a câștigat un premiu Oscar pentru cea mai bună actriță pentru rolul ei alături de Clark Gable în comedia clasică de Frank Capra It Happened One Night, un film pe care l-a descris inițial ca fiind "cel mai prost film din lume". Cu toate acestea, interpretarea ei a dovedit Hollywood-ului că era o comediantă expertă. Inițial, într-o scenă faimoasă, s-a opus să își ridice fusta pentru a atrage o mașină care trecea prin zonă să o ia cu mașina pe ea și pe Gable, plângându-se că nu era un gest feminin. Cu toate acestea, când a văzut-o pe fata din cor care a fost adusă ca sosie a ei, Colbert, indignată, i-a spus regizorului: "Scoate-o de aici. O s-o fac eu. Ăsta nu e piciorul meu!" Colbert a jucat apoi în filmul original Imitation of Life (1934), alături de Warren William și Louise Beavers.
Claudette și-a petrecut restul anilor 1930 alternând cu abilitate comediile romantice și dramele și a avut succes în ambele: Private Worlds (1935), cu Charles Boyer; She Married Her Boss (1935), cu Melvyn Douglas; The Gilded Lily (1935) și The Bride Comes Home (1935), ambele cu Fred MacMurray; Under Two Flags (1936), cu Ronald Colman; Tovarich (1937), din nou cu Boyer; A opta soție a lui Barbă Albastră (1938), cu Gary Cooper; Zaza (1939, cu Herbert Marshall); Midnight (1939, cu Don Ameche; It's a Wonderful World (1939), cu James Stewart; și Drums Along the Mohawk (1939, cu Henry Fonda).
Pe lângă Capra și DeMille, Colbert a lucrat cu cei mai buni regizori din industrie: Dorothy Arzner, Ernst Lubitsch, Preston Sturges, Frank Lloyd, John M. Stahl, Wesley Ruggles, Gregory La Cava, Anatole Litvak, George Cukor, Mitchell Leisen și John Ford.
Colbert credea că fața ei era dificil de luminat și fotografiat și era obsedată să nu-și arate partea "rea", cea dreaptă, în fața aparatului de fotografiat, din cauza unei mici umflături rezultate în urma unui nas spart în copilărie.
Din 1936 până în 1944, a jucat în numeroase programe ale Lux Radio Theater al lui Cecil B. DeMille, unul dintre cele mai populare spectacole dramatice radiofonice din acea perioadă. În 1952, ea s-a întors să lucreze în Franța natală, unde a rămas până în 1955.
Pe lângă alte două filme de la Hollywood, s-a întors pe Broadway în 1958, jucând în "The Marriage Go-Round" cu Charles Boyer, fiind nominalizată la Premiul Tony în 1959 pentru munca sa. De asemenea, pentru activitatea sa în teatrul din Chicago, în 1980 a câștigat premiul Sarah Siddons. În 1984 a apărut alături de Rex Harrison în piesa "Aren't We All" de Frederick Lonsdale la Haymarket Theatre, Londra, dar și la Brooks Atkinson Theatre pe Broadway, prezentată de Douglas Urbanski. Ultimul film al doamnei Colbert a fost "Parrish", în 1961. A jucat în numeroase piese de teatru pe Broadway în următorii douăzeci de ani. În 1987, a realizat o miniserie de televiziune intitulată The Two Mrs. Grenvilles și a fost nominalizată la Premiul Emmy pentru cea mai bună actriță în rol secundar într-o miniserie sau într-un serial special. În 1988, a câștigat premiul Globul de Aur pentru cea mai bună interpretare a unei actrițe într-un rol secundar într-un serial, miniserial sau film de televiziune. În 1989 a primit premiul Kennedy Center Honors.
În timpul carierei sale, Claudette Colbert a jucat în șaizeci și cinci de filme. Pentru contribuția sa la industria cinematografică, a fost onorată cu o stea pe Hollywood Walk of Fame.
