Guvernatorul statului Bayelsa
Jonathan și-a început cariera în politică în 1998, după ce s-a alăturat Partidului Democrat al Poporului (PDP) în 1998. Jonathan, care fusese viceguvernator al statului Bayelsa, i-a succedat guvernatorului Diepreye Alamieyeseigha, care a fost destituit de către Adunarea statului Bayelsa după ce a fost acuzat de spălare de bani în Marea Britanie. În septembrie 2006, soția lui Jonathan a fost pusă sub acuzare de către agenția națională de combatere a criminalității, Comisia pentru infracțiuni economice și financiare (EFCC), pentru infracțiuni legate de spălare de bani.
Cursa prezidențială
În decembrie 2006, Jonathan a fost ales drept contracandidat al lui Umaru Yar'Adua la alegerile prezidențiale ale PDP din aprilie 2007. La 20 aprilie 2007, cu puțin timp înainte de alegerile prezidențiale, a avut loc un atac violent din partea militanților. Poliția a declarat că oamenii au încercat să-l ucidă pe Jonathan. Totuși, acest lucru nu s-a întâmplat în cele din urmă.
Vicepreședinția
În urma victoriei electorale a PDP, pe care unii au considerat-o nedreaptă, militanții au aruncat în aer casa de la țară a lui Jonathan din Otu-Eke, statul Bayelsa, la 16 mai; doi polițiști au fost uciși în atac. Jonathan nu se afla acolo în acel moment.
Președinte interimar
Președintele Umaru Yar'Adua a părăsit Nigeria la 23 noiembrie 2009 pentru tratament medical. El nu a făcut planuri pentru ca cineva să îi preia atribuțiile. La 13 ianuarie 2010, un tribunal federal i-a acordat vicepreședintelui Jonathan puterea de a conduce afacerile statului în absența continuă a președintelui. La 22 ianuarie 2010, Curtea Supremă a Nigeriei a decis că Consiliul Executiv Federal (FEC) are la dispoziție 14 zile pentru a decide dacă președintele Yar'Adua "este incapabil să se achite de atribuțiile funcției sale". Într-un discurs susținut la nivel național în februarie 2010, Jonathan a făcut apel la toți nigerienii să lase deoparte diferențele religioase și etnice pentru a lucra împreună pentru binele comun. Jonathan a declarat: "Evenimentele din trecutul recent au pus la încercare hotărârea noastră colectivă ca națiune democratică", "Sunt încântat să aflu că națiunea noastră a dat dovadă de rezistență și de unitate de scop.
La 9 februarie 2010, Senatul a decis ca puterea prezidențială să fie acordată vicepreședintelui. Acesta a fost numit în funcția de președinte interimar, cu toate competențele aferente, până când și dacă Yar'Adua își va recăpăta sănătatea. Transferul de putere a fost calificat de avocații și legislatorii opoziției drept o "lovitură de stat fără cuvânt". Constituția nigeriană prevede că președintele trebuie să trimită o scrisoare scrisă prin care să declare că nu poate exercita funcția sau că cabinetul trimite o echipă medicală pentru a-l examina, însă această prevedere nu a fost respectată, ceea ce lasă îndoieli cu privire la constituționalitatea acestei acțiuni.
