În perioada în care a fost vicepreședinte, Millard Fillmore a condus Senatul Statelor Unite în timp ce acesta se lupta pentru o decizie privind sclavia care implica Texas și New Mexico.
Când a devenit președinte, problema sclaviei era foarte intensă (până în punctul în care statele din sud erau aproape de a alege să nu mai facă parte din Statele Unite).
Fillmore a semnat Compromisul din 1850 (cinci legi care ar fi liniștit problema sclaviei, mulțumind atât statele din nord, cât și cele din sud). Deși Compromisul din 1850 a făcut ca statele din nord și cele din sud să se înțeleagă, pacea nu a durat pentru totdeauna. La sfârșitul anilor 1850, nordul și sudul au încetat să se mai înțeleagă.
California a devenit parte a Statelor Unite la 9 septembrie 1850. A devenit cel de-al 31-lea stat.
Decizia sa de a semna Compromisul din 1850 i-a supărat pe mulți dintre membrii Partidului său Whig. Aceștia l-au împiedicat să candideze la președinție în 1852.
A înființat prima bibliotecă la Casa Albă.