Ajax
La 19 octombrie 2002, de Jong a jucat pentru prima dată pentru prima echipă a lui Ajax. A marcat primul său gol la 18 februarie 2003, în remiza 1-1 cu Arsenal în Liga Campionilor UEFA. A început să joace des în prima echipă în sezonul următor. În acest sezon, Ajax a câștigat Eredivisie. În 2004-2005, de Jong a fost numit jucătorul sezonului la Ajax. Ulterior, după ce a fost titularizat la mijlocul terenului o bună perioadă de timp, s-a trezit mai des pe bancă decât să fie unul dintre jucătorii aflați la începutul unui meci. La 7 decembrie 2005, s-a anunțat că de Jong nu dorește să rămână la Ajax. Contractul său cu Ajax urma să se încheie în iulie 2006.
Hamburg
La 26 ianuarie 2006, de Jong a semnat un contract pe patru ani și jumătate la clubul german Hamburg din Bundesliga. El s-a mutat acolo pentru aproximativ 1 milion de euro. A jucat pentru prima dată pentru Hamburg două zile mai târziu. În acel meci, Hamburg a pierdut cu 2-1 în fața celor de la Nürnberg. În martie 2006, de Jong a marcat golul victoriei în prima înfrângere a lui Bayern Munchen pe Allianz Arena. Săptămâna următoare, a primit primul său cartonaș roșu într-un meci din Cupa UEFA împotriva Rapid București. A fost nevoit să se oprească din joc în aprilie, deoarece a avut nevoie de o intervenție chirurgicală pentru o problemă la genunchi. Accidentarea a însemnat, de asemenea, că nu a putut juca pentru Olanda la Cupa Mondială din 2006. Cu toate acestea, după ce a redevenit apt, a fost pus în așteptare.
Manchester City
La 21 ianuarie 2009, de Jong s-a transferat la Manchester City pentru aproximativ 18 milioane de lire sterline. El a semnat un contract pe patru ani și jumătate. A jucat pentru prima dată împotriva lui Newcastle United la 28 ianuarie 2009. A jucat de șaisprezece ori în Premier League.
De Jong a fost titular în echipa de start împotriva lui Arsenal, la 12 septembrie 2009. A fost desemnat Omul Meciului de către Sky Sports după victoria lui Manchester City cu 2-1 în fața lui Chelsea, la 5 decembrie 2009. Până la sfârșitul sezonului, fanii l-au apreciat. A fost una dintre primele alegeri ale lui Roberto Mancini ca mijlocaș defensiv, în condițiile în care echipa a ratat de puțin timp calificarea în Liga Campionilor. De Jong a marcat primul său gol pentru Manchester City, la victoria cu 2-1 împotriva lui West Ham United, la 1 mai 2011.
Milan
La 31 august 2012, de Jong s-a alăturat clubului italian Serie A Milan. El a semnat un contract pe trei ani.