Portughezii au ajuns în insula São Tomé la 21 decembrie 1471 și în insula Príncipe la 17 ianuarie 1492. Întrucât acestea erau zile dedicate sfinților, ambele insule aveau nume de sfinți. Insula S. Antão, fostul nume al Insulei Príncipe, a fost schimbat în 1500 pentru a-l onora pe Prințul Portugaliei.
Versiunea istorică oficială spune că țara era nelocuită înainte de sosirea marinarilor portughezi.
Prima așezare portugheză de succes în arhipelag a avut loc în 1493. Solul vulcanic al insulelor s-a dovedit a fi bun pentru culturile de zahăr. A fost nevoie de muncă grea pentru a crește și a recolta culturile de zahăr. Sclavii au fost aduși din Portugalia pentru a face această muncă. Deoarece alte țări au început să producă mai mult zahăr, insulele nu au mai putut face bani din această producție. În schimb, au devenit un loc de oprire pentru comerțul cu sclavi.
În secolul al XIX-lea, au fost cultivate cafeaua și cacao. Acestea au avut succes. Până în 1908, țara era cel mai mare producător de cacao. Aceasta este cea mai importantă cultură pentru țară.
La 3 februarie 1953, a avut loc masacrul de la Batepá. În acest masacru, sute de localnici au fost uciși de coloniștii portughezi. Portughezii doreau muncitori pentru culturi. Localnicii au spus că erau folosiți ca sclavi. Guvernatorul le-a spus militarilor să ia toți localnicii care nu doreau să muncească.
La sfârșitul anilor 1950, un grup a dorit să obțină independența. Se numea MLSTP (Mișcarea pentru Eliberarea São Tomé și Principe). În 1974 au reușit să-l înlăture pe Marcelo Caetano din funcția de lider. La 12 iulie 1975, São Tomé și Principe a devenit o țară independentă. Primul președinte a fost Manuel Pinto da Costa. El a fost secretarul general al MLSTP.
Până în 1990, MLSTP a fost singurul partid politic. Constituția a fost modificată pentru a permite existența altor partide politice. Noul Partid al Convergenței Democratice (PCD) a obținut cele mai multe locuri în Adunarea Națională. Miguel Trovoada a fost ales președinte.