Instituția Smithsonian a fost înființată pentru "creșterea și răspândirea" cunoștințelor, printr-un legat lăsat Statelor Unite de către omul de știință britanic James Smithson (1765-1829), care nu vizitase niciodată Statele Unite. În testamentul său, Smithson a precizat că, în cazul în care nepotul său, Henry James Hungerford, ar fi murit fără moștenitori, averea Smithson ar fi revenit Statelor Unite ale Americii pentru crearea unei "Instituții pentru creșterea și difuzarea cunoștințelor între oameni". După ce nepotul a murit fără moștenitori în 1835, președintele Andrew Jackson a informat Congresul cu privire la moștenire, care se ridica la 104.960 de suverani de aur, sau 500.000 USD (9.235.277 USD în dolari americani din 2005, după inflație).
Opt ani mai târziu, Congresul a adoptat o lege prin care a înființat instituția Smithsonian.
Clădirea Institutului Smithsonian de pe National Mall este cunoscută sub numele de "Castelul", deoarece designul său seamănă cu cel al unui castel european.
Deși primul conducător (numit "secretar") al Smithsonianului, Joseph Henry, dorea ca instituția să fie un centru de cercetare științifică, în scurt timp a devenit depozitarul diverselor colecții ale Washingtonului și ale guvernului american.
Călătoria Marinei americane a făcut înconjurul lumii între 1838 și 1842. Expediția de explorare a Statelor Unite a colectat mii de specimene de animale, ierburi, scoici, minerale, păsări tropicale, borcane cu apă de mare și specimene etnografice din Pacificul de Sud. Aceste specimene și artefacte au devenit parte a colecțiilor Smithsonian, la fel ca și cele colectate de către armata și cercetașii civili din Vestul american.
