Sagal și-a început cariera la Hollywood. A jucat în multe filme realizate pentru televiziune între 1971 și 1975. Printre acestea se numără un mic rol de recepționeră în episodul Columbo Candidate for Crime, care a fost regizat de tatăl ei. În 1973, ea a lucrat și ca backing vocalist pentru diferiți cântăreți, printre care Bob Dylan și Tanya Tucker.
În 1978, Gene Simmons, basistul trupei Kiss, i-a cerut să cânte pe fundal pe albumul său solo. În această perioadă a fost, de asemenea, membră a grupului rock The Group With No Name. De asemenea, a cântat ca fundal pentru Bette Midler. Midler a angajat-o pentru turneul ei din 1979 ca membră a trupei The Harlettes. În 1981, Sagal a fost cântăreață de acompaniament pe albumul Take No Prisoners al trupei Molly Hatchet.
Sagal a revenit la televiziune în 1985. Ea a jucat în serialul Mary, cu Mary Tyler Moore în rolul principal. Acest lucru a dus la distribuirea ei în rolul lui Peggy Bundy în serialul Married... with Children (1987-1997). Ea a jucat rolul unei soții din clasa de jos, avidă de sex, a vânzătorului de pantofi Al Bundy. În timpul audiției, Sagal și-a adus propria perucă bufantă roșie. Acest look pentru personaj a fost folosit în serial. În rolul lui Peg, a purtat peruca, jambiere lungi de tip capri cu o curea mare și tocuri înalte. Toate acestea erau la modă din anii 1960. Serialul a fost difuzat timp de unsprezece ani.
După încheierea serialului "Married... with Children", Sagal a făcut multe alte filme de televiziune. De asemenea, a jucat și în desenul animat pentru copii Recess. Ea a interpretat vocea mamei lui Spinelli. În 1999, Matt Groening a distribuit-o în rolul căpitanului navei spațiale ciclopice, Leela, în comedia sa de desene animate SF Futurama. Serialul a avut un public cult, dar a fost încheiat după cinci ani. Cu toate acestea, a fost difuzat în sindicalizare pe Adult Swim. Ulterior, serialul a fost difuzat pe Comedy Central. Acest lucru a făcut ca popularitatea serialului să crească. Comedy Central a decis să facă o serie de filme Futurama direct pe DVD. Acestea au fost difuzate de către rețea sub forma a 16 episoade. Sagal a interpretat rolul Leela în aceste filme. De asemenea, a dat voce noului sezon care a început la 24 iunie 2010.
Sagal a jucat rolul Edna Hyde, mama lui Steven Hyde, în trei episoade din That '70s Show. A jucat, de asemenea, în serialul NBC Tucker.
Sagal a fost distribuită în rolul soției lui John Ritter în serialul 8 Simple Rules for Dating My Teenage Daughter în 2002. Ritter a jucat în doar trei episoade din cel de-al doilea sezon înainte de a muri. Serialul s-a încheiat în 2005, după cel de-al treilea sezon.
În 2005, a apărut în serialul Lost în rolul lui Helen Norwood. În 2007, a avut un rol în finalul sezonului din The Winner. Ea a jucat rolul fostei profesoare a lui Glen Abbot, și actualul profesor al lui Josh, cu care Glen are prima sa experiență sexuală. În anul următor, a jucat în patru episoade din serialul Eli Stone. În prezent, joacă rolul Gemma Teller Morrow în serialul de televiziune Sons of Anarchy. Acesta a fost creat de soțul ei, Kurt Sutter.
În ianuarie 2009, Sagal a lucrat cu David Faustino pentru un episod din emisiunea Star-ving a lui Faustino. Faustino l-a interpretat pe fiul ei, Bud Bundy, din Married with Children. În 2010, ea a apărut în serialul Lost pentru încă două episoade. În 2009 a jucat în filmul House Broken cu Danny DeVito.
În 2010, a revenit pe scenă în musicalul Harps & Angels al lui Randy Newman.
