Garfield a devenit președinte pe 4 martie 1881 și a fost împușcat la Washington, D.C., pe 2 iulie. Garfield a fost împușcat în spate de Charles J. Guiteau în jurul orei 9:30 dimineața. Guiteau l-a ajutat pe Garfield în campania electorală pentru președinție, iar apoi i-a cerut un loc de muncă atunci când a câștigat, însă președintele l-a refuzat. Avea mai puțin de patru luni de mandat ca al 20-lea președinte al Statelor Unite. Garfield a murit unsprezece săptămâni mai târziu, pe 19 septembrie 1881, la vârsta de 49 de ani. Cel de-al 31-lea președinte al Camerei Reprezentanților a Statelor Unite, James G. Blaine, se afla alături de Garfield când acesta a fost împușcat. La acea vreme, nu era obișnuit ca președintele Statelor Unite să aibă gărzi de corp, deși Lincoln a avut protecție în timpul războiului civil.
Vicepreședintele Chester A. Arthur a devenit președinte după moartea lui Garfield. Guiteau a fost judecat pentru crimă, iar mulți au crezut că va fi găsit nevinovat, deoarece era nebun. De fapt, a fost găsit vinovat și spânzurat pentru crimă, citind un poem înainte de a urca pe spânzurătoare. În prezent se crede că Garfield a fost ucis de fapt din cauza medicilor săi, care și-au băgat degetele în rănile sale în timp ce îl tratau și i-au provocat o infecție gravă. Alexander Graham Bell, inventatorul telefonului, a încercat să localizeze glonțul cu un detector de metale primitiv, dar nu a reușit, deoarece patul era căptușit cu sârmă de oțel (lucru pe care nu-l știa). În timp ce Garfield era încă în viață, veștile despre starea sa au fost transmise în întreaga țară prin telegraf, ceea ce era ceva nou.
Într-un articol publicat în 2013 într-o revistă medicală, a fost pusă la îndoială documentația istorică în ceea ce privește asasinarea și moartea lui Garfield, noul argument fiind că deteriorarea stării președintelui Garfield de la sfârșitul lunii iulie 1881 a fost cauzată de fapt de faptul că medicii săi au făcut o gaură în vezica urinară, provocând astfel o colecistită.
