Cartagina a fost un rival pentru puterea în Marea Mediterană pentru Republica Romană, care dorea să preia controlul asupra întregului vest al Mării Mediterane. Cartagina a reprezentat un obstacol important în acest sens. Astfel, în 264 î.Hr., romanii au răspuns la cererea de ajutor a unor rebeli din Messina și au debarcat o armată în Sicilia. Astfel a început Primul Război Punic. Romanii au invadat apoi posesiunile cartagineze din Sicilia, iar generalii cartaginezi nu i-au putut opri. Chiar și pe mare, romanii au reușit să copieze corăbiile bireme cartagineze și să obțină câteva victorii importante pe mare, deși cartaginezii luptau de mult timp pe mare, iar romanii erau noi în acest domeniu.
În cele din urmă, un general pe nume Hamilcar Barca a preluat apărarea cartagineză în locul lui Hanno, care era mult mai în vârstă și mai puțin energic. Hamilcar și-a dat seama imediat de inutilitatea de a se confrunta cu armata romană superioară în luptă deschisă, așa că a decis să folosească raiduri de tip "lovește și fugi" pentru a-i obosi pe romani. Această tactică a fost puțin mai eficientă împotriva trupelor romane lente și puternic blindate. În cele din urmă, însă, romanii au reușit să cucerească Lilybaeum, principala fortăreață a cartaginezilor din Sicilia. Acest lucru a pus capăt puterii Cartaginei în Sicilia și a încheiat Primul Război Punic.
În cel de-al doilea război punic, Hannibal Barca a condus armata cartagineză prin Spania, sudul Galiei și peste Alpi, până în Italia în 218 î.Hr. Acolo s-a confruntat cu Republica Romană în 3 bătălii majore: bătălia de pe râul Trebia, bătălia de pe lacul Trasmine și bătălia de la Cannae. Hannibal i-a învins pe romani prin victorii uimitoare în fiecare dintre aceste bătălii. Cu toate acestea, nu a reușit să cucerească Roma și, în cele din urmă, a trebuit să se retragă înapoi în Cartagina, unde a fost învins de Scipio Africanis în bătălia de la Zama. Romanii au distrus Cartagina în anul 146 î.Hr. în cel de-al treilea război punic. Cartaginezii care au supraviețuit, în număr de aproximativ 50.000, au fost vânduți ca sclavi.
