Banks a semnat cu Kansas City Monarchs din Negro American League în 1950. A intrat în prima ligă în 1953, la Chicago Cubs. A fost primul lor jucător de culoare. A jucat pentru Cubs toată cariera sa. A început ca shortstop, apoi s-a mutat la prima bază în 1962.
În 1955, a stabilit recordul de home run-uri grand slam într-un singur sezon, cu cinci. Acest record a rezistat timp de peste 30 de ani.
Banks a câștigat de două ori premiul de cel mai valoros jucător al Ligii Naționale, în 1958 și 1959. A devenit primul shortstop din istoria Ligii Naționale care a câștigat premiul MVP în două sezoane consecutive.
La 12 mai 1970, pe Wrigley Field din Chicago, Banks a reușit al 500-lea home run din carieră. Banks și-a încheiat cariera cu 512 home run-uri, iar cele 277 de home run-uri ca shortstop au fost cele mai multe din toate timpurile la momentul retragerii sale. (Cal Ripken, Jr. deține acum recordul pentru cele mai multe homerup-uri ca shortstop, cu 345). Banks deține recordurile Cubs pentru meciuri jucate (2.528), at-bats (9.421), lovituri în afara bazei (1.009) și numărul total de baze (4.706).
În timpul carierei lui Banks, Cubs, ca echipă, a jucat adesea prost. Au început să joace mai bine la sfârșitul carierei sale, dar nu au ajuns niciodată în playoff. Banks deține recordul Ligii Majore pentru cele mai multe meciuri jucate fără o apariție în playoff (2.528).