Cele 30 de echipe din MLB sunt împărțite în două ligi: Americană și Națională. Fiecare ligă este împărțită în trei divizii: East, Central, West. Începând cu sezonul 2013, fiecare divizie are cinci echipe. Cea mai recentă schimbare a avut loc după sezonul 2012, când Houston Astros s-a mutat din NL Central în AL West.
Fiecare echipă din Major League Baseball este programată să joace un sezon de 162 de meciuri. Sezonul începe în aprilie (sau, uneori, la sfârșitul lunii martie) și se încheie în octombrie. Echipele joacă cel mai mult cu alte echipe din propria divizie și joacă foarte puține meciuri (nu mai mult de șase) împotriva echipelor din cealaltă ligă. De obicei, echipele joacă între ele în serii de trei sau patru meciuri pe rând. Dacă un meci este anulat din cauza vremii nefavorabile, acesta poate avea loc mai târziu, uneori ca parte a unui doubleheader (două meciuri într-o zi). Uneori, aceste meciuri nu se mai țin din nou, dacă nu ar afecta locul ocupat de niciuna dintre echipe în clasament (lista echipelor ordonate în funcție de numărul de victorii și înfrângeri).
Cele mai bine clasate echipe după acest sezon regulat intră într-un post-sezon de meciuri de "play-off". Echipele care sunt la egalitate la finalul unui sezon pot juca un alt meci pentru a decide care echipă (sau echipe) va (vor) intra în playoff. Meciurile din playoff stabilesc campioana pentru fiecare dintre cele două ligi.
În iulie, există trei zile în care echipele nu joacă meciuri normale, iar un grup de cei mai buni jucători joacă în "Major League Baseball All-Star Game". Această perioadă se numește "All-Star Break" și este considerată ca fiind punctul în care jumătate din sezon s-a încheiat. Unele meciuri de la începutul sezonului regulat au fost jucate în alte țări, cum ar fi Japonia.
Există o diferență între meciurile jucate în Liga Americană și cele jucate în Liga Națională. Echipele din Liga Americană joacă cu un "designated hitter", un jucător care bate în locul aruncătorului și nu joacă pe teren. În Liga Națională, aruncătorul trebuie să bată alături de ceilalți jucători. În meciurile jucate de echipe din ambele ligi, se folosește regula după care joacă de obicei echipa gazdă.
Playoffs
La finalul fiecărui sezon, zece echipe joacă în playoff. Cinci echipe din AL și cinci echipe din NL sunt în playoff. Echipa din divizia de Vest, Centrală sau de Est din fiecare ligă cu cele mai multe victorii ajunge în playoff (se spune că o echipă cu cel mai bun record din divizia sa a "câștigat divizia sa"). Următoarele două cele mai bune echipe din AL și următoarele două cele mai bune echipe din NL ajung, de asemenea, să joace în playoff. Acestea se numesc echipe "wild card". Prima rundă din playoff se numește "Wild Card game". Cele două echipe "wild card" din fiecare ligă joacă între ele într-un meci de baraj cu o singură manșă. Câștigătoarea fiecărui meci merge mai departe în seria diviziei. Echipa cu cel mai bun record din fiecare ligă joacă împotriva câștigătoarei meciului Wild Card din liga sa. Câștigătoarea diviziei cu al doilea cel mai bun record joacă împotriva câștigătoarei diviziei cu al treilea cel mai bun record.
În Seria Diviziei, echipele joacă "cel mai bun din 5". Odată ce o echipă o învinge pe cealaltă de trei ori, echipa câștigătoare trece în următoarea rundă a playoff-ului. Echipele care pierd sunt eliminate din playoff. Echipele din AL care câștigă joacă în seria de campionat AL. Echipele din NL care câștigă joacă în seria campionatului NL. Seria de campionat este "cel mai bun din 7 meciuri". Odată ce o echipă o învinge pe cealaltă de patru ori, echipa câștigătoare trece în următoarea rundă a playoff-ului. După seria de campionat, rămân doar două echipe.
Seria Mondială
Aceste două echipe joacă una împotriva celeilalte în World Series, care este, de asemenea, o serie "cel mai bun din 7 meciuri". Câștigătoarea Seriei Mondiale este campioana ligii.