Se spune că Alexandru cel Mare ar fi campat pe locul Antiohiei și a dedicat un altar lui Zeus Bottiaeus.
După moartea lui Alexandru, în 323 î.Hr., generalii săi au împărțit teritoriul pe care îl cucerise. Seleucus I Nicator a câștigat teritoriul Siriei și a fondat patru "orașe surori" în nord-vestul Siriei - Antiohia, Seleucia Pieria, Apamea și Laodiceea pe mare. Deși Seleucia Pieria a fost la început capitala seleucidă din nord-vestul Siriei, Antiohia s-a ridicat în curând deasupra acesteia pentru a deveni capitala siriană.
Orașul inițial al lui Seleucus a fost amenajat după planul Alexandriei de către arhitectul Xenarius. Noul oraș a fost populat de un amestec de coloniști locali, atenieni aduși din orașul vecin Antigonia, macedoneni și evrei (cărora li s-a acordat un statut deplin încă de la început). Populația liberă totală a Antiohiei la înființare a fost estimată între 17.000 și 25.000 de persoane, fără a include sclavii și coloniștii autohtoni. În timpul perioadei elenistice târzii și al perioadei romane timpurii, populația a atins un vârf de peste 500.000 de locuitori (estimările variază între 400.000 și 600.000) și era al treilea oraș ca mărime din lume, după Roma și Alexandria. În secolul al IV-lea, populația în declin a Antiohiei era de aproximativ 200.000 de locuitori, potrivit lui Chrysostom, cifră care, din nou, nu include sclavii.
Antiohia a devenit capitala și curtea imperiului Seleucid de vest în timpul lui Antiohus I, echivalentul său din est fiind Seleucia de pe Tigru.
Romanii au simțit și au exprimat un dispreț nemărginit față de hibridul Antiochenes; dar împărații lor au favorizat orașul încă de la început, văzând în el o capitală mai potrivită pentru partea de est a imperiului decât ar fi putut fi vreodată Alexandria, din cauza poziției izolate a Egiptului. Într-o anumită măsură, ei au încercat să facă din el o Roma orientală. Principalul interes al Antiohiei sub imperiu constă în relația sa cu creștinismul.
Evanghelizați poate de Petru, conform tradiției pe care patriarhia antiohiană își întemeiază încă pretenția de primat (cf. Faptele Apostolilor xi), și cu siguranță de Barnaba și Pavel, care a ținut aici prima sa predică creștină într-o sinagogă, convertiții săi au fost primii care au fost numiți creștini (Faptele Apostolilor 11:26).
În 638, în timpul domniei împăratului bizantin Heraclius, Antiohia a fost cucerită de arabii musulmani în timpul Bătăliei de la Podul de Fier și a devenit cunoscută în limba arabă sub numele de أنطاكيّة Antākiyyah.
În ultimii ani, ceea ce a mai rămas din orașul roman și din antichitatea târzie a suferit daune grave ca urmare a construcțiilor legate de extinderea orașului Antakya. În anii 1960, ultimul pod roman care a supraviețuit a fost demolat pentru a face loc unui pod modern cu două benzi. Marginea nordică a orașului Antakya a crescut rapid în ultimii ani, iar această construcție a început să expună porțiuni mari din orașul antic, care sunt frecvent demolate cu buldozerul și rareori protejate de muzeul local.
