Hench și-a început cariera la Clinica Mayo în 1923. A lucrat în cadrul Departamentului de Boli Reumatice. În 1926, a devenit șeful departamentului. În timpul petrecut la Clinica Mayo, Hench a lucrat în principal la bolile artrozice. Acest lucru l-a determinat să creadă că steroizii diminuează durerea cauzată de boală. În această perioadă, biochimistul Edward Calvin Kendall a descoperit mai mulți steroizi creați de cortexul glandei suprarenale. După mai mulți ani de muncă, Hench și Kendall au decis să folosească unul dintre acești steroizi pe pacienții cu artrită reumatoidă. Testarea ipotezei a fost întârziată deoarece sinteza compusului E era costisitoare și necesita mult timp, iar Hench a servit în armată în timpul celui de-al Doilea Război Mondial. Testele au fost efectuate cu succes în 1948 și 1949. Steroidul pe care l-au folosit a fost numit la acea vreme Compound E. Ulterior, acesta a devenit cunoscut sub numele de cortizon.
Hench, Kendall și chimistul elvețian Tadeus Reichstein au primit în 1950 Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină "pentru descoperirile lor legate de hormonii cortexului suprarenale, structura și efectele lor biologice". Începând cu premiile din 2010, Hench și Kendall sunt singurii doi laureați ai premiului Nobel care au lucrat cu Mayo Clinic. În timpul carierei sale, Hench a fost unul dintre membrii fondatori ai Asociației Americane de Reumatism. A fost președintele acesteia în 1940 și 1941.
Hench a primit, de asemenea, Medalia Heberdeen (1942), Premiul Lasker (1949), Premiul Fundației Passano (1950) și Premiul Criss. Colegiul Lafayette, Colegiul Washington și Jefferson, Universitatea Western Reserve, Universitatea Națională din Irlanda și Universitatea din Pittsburgh i-au acordat lui Hench doctorate onorifice.
