În Pennsylvania au trăit multe grupuri de nativi americani înainte ca europenii să se stabilească acolo. Printre acestea se numără Delaware, Susquehanna și Iroquois.
Primii coloniști europeni din Pennsylvania au venit din Suedia. Aceștia au sosit în 1643. Ulterior, zona a fost stăpânită de Țările de Jos și de Marea Britanie. În 1681, Carol al II-leaal Angliei, i-a dăruit pământul lui William Penn. Penn a folosit terenul pentru a crea un cămin pentru quakeri. Terenul a devenit cunoscut sub numele de "Pădurile lui Penn", deoarece Pennsylvania are multe păduri. În limba latină aceasta este "Pennsylvania". Acesta a fost adoptat ca nume al coloniei.
Între timp, în partea de vest a statului, armatele Franței și Marii Britanii se luptau pentru controlul izvorului râului Ohio. Acest conflict a făcut parte din Războiul francez și indian. Marea Britanie a câștigat în cele din urmă conflictul pentru această locație și a construit un fort numit Fort Pitt. Fortul s-a transformat într-un oraș care se numește acum Pittsburgh.
Statul Delaware a făcut cândva parte din Pennsylvania. În 1704, Delaware s-a format atunci când trei comitate din Pennsylvania au părăsit colonia și și-au creat propriul guvern.
Pennsylvania a fost una dintre cele 13 colonii care au luptat împotriva Marii Britanii în Revoluția Americană. Declarația de Independență a Statelor Unite a fost semnată în Philadelphia. Benjamin Franklin, o figură importantă a Revoluției, era, de asemenea, din Philadelphia. Pennsylvania a fost al doilea stat care s-a alăturat Statelor Unite. Philadelphia a fost capitala Statelor Unite înainte de Washington, D.C..
Ulterior, Pennsylvania a devenit un important centru industrial. Kerosenul a fost descoperit în Titusville în secolul al XIX-lea. Acesta a fost începutul industriei petroliere din Statele Unite. Depozite mari de cărbune au fost găsite în Pittsburgh și în jurul acestuia. Acest lucru a făcut ca Pittsburgh să devină un oraș industrial important.
Industria a început să părăsească Pennsylvania la sfârșitul secolului al XX-lea, deoarece cea mai mare parte a industriei grele a fost transferată în alte țări. Mulți oameni au plecat și ei. De asemenea, acest lucru a dus la degradarea multor orașe și localități.