Blair a contribuit la crearea Partidului Republican și l-a susținut pe primul candidat al partidului, Abraham Lincoln. Deși avea sclavi, Blair a fost de părere, după Războiul din Mexic, că sclavia nu ar trebui să fie extinsă dincolo de locurile în care era permisă. În 1848, l-a susținut activ pe Martin Van Buren, candidatul Partidului Solilor Liberi la președinție. Mai târziu, l-a susținut pe Franklin Pierce, dar apoi a ajutat la organizarea noului Partid Republican în susținerea reformelor anti-sclavie la o convenție la Pittsburgh, Pennsylvania, în februarie 1856.
Abraham Lincoln
Blair l-a dorit pe John C. Frémont ca președinte și l-a susținut la convenția din iunie 1856. La convenția din 1860 a susținut nominalizarea lui Edward Bates ca președinte. Când a fost clar că Bates nu va fi nominalizat, Blair a susținut apoi nominalizarea lui Abraham Lincoln. Blair i-a ajutat pe mulți politicieni democrați să voteze "da" pentru a face sclavia ilegală, devenind al 13-lea amendament.
Blair l-a rugat pe președintele Lincoln ca, odată ce Savannah, Georgia, va cădea, să se deplaseze în capitala Confederației, Richmond, Virginia, pentru a vorbi cu președintele Jefferson Davis, pe care îl cunoștea. El a organizat o conferință de pace care a eșuat.
În 1862, Blair le-a spus sclavilor săi că pot "pleca atunci când doresc". El a spus că "toți, cu excepția unuia, au refuzat acest privilegiu", alegând să rămână ca servitori.
