Universitatea din Michigan a fost inițiată în Detroit în 1817 ca Catholepistemiad, sau Universitatea din Michigania, de către guvernatorul și judecătorii din Teritoriul Michigan. Ann Arbor pusese deoparte 40 de acri (16 ha) pe care spera să devină locul unde să fie construită o nouă capitală de stat, dar a cedat acest teren universității atunci când Lansing a fost aleasă capitala statului. Universitatea s-a mutat la Ann Arbor în 1837. Cei 40 de acri inițiali au devenit parte din Campusul Central de astăzi. Primele cursuri în Ann Arbor au avut loc în 1841, cu șase boboci și un student de anul doi, predate de doi profesori sau învățători. Unsprezece studenți au absolvit în prima promoție din 1845. Până în 1866, 1.205 studenți au mers la UM. Femeile au fost admise pentru prima dată în 1870, UM devenind astfel prima mare universitate care a permis femeilor să meargă la școală. James B. Angell, a fost președintele universității din 1871 până în 1909, a făcut ca învățăturile UM să includă subiecte precum stomatologia, arhitectura, ingineria, guvernul și medicina. UM a devenit, de asemenea, prima universitate americană care a predat în stil seminar.
De la 1900 la 1920 multe clădiri noi au fost construite în campus, inclusiv clădiri pentru programele de stomatologie și farmacie, o clădire de chimie, o clădire pentru științele naturale, Hill Auditorium, spital mare și clădiri de bibliotecă, și două săli de reședință. Universitatea și-a consolidat reputația în domeniul cercetării în 1920 prin reconstruirea Colegiului de Inginerie și prin crearea unui grup de 100 de industriași, sau oameni de afaceri, care să ajute la orientarea cercetării. Reputația UM ca universitate națională foarte bună a început să crească și ea în această perioadă. Universitatea a devenit o altă alegere favorită pentru studenții evrei din New York în anii 1920 și 1930, când școlile Ivy League au făcut o limitare a numărului de evrei care urmau să fie admiși. Din această cauză, UM a căpătat porecla "Harvard of the West", care a devenit o glumă obișnuită în sens invers după ce John F. Kennedy s-a autointitulat "absolvent al Michigan-ului din Est, Universitatea Harvard" într-un discurs.
În timpul celui de-al Doilea Război Mondial, cercetările UM au crescut pentru a include proiecte ale Marinei SUA, cum ar fi cercetările privind fuzibilii de proximitate, bărcile PT și bruiajul radar. Până în 1950, la UM erau 21.000 de studenți. Odată cu începerea Războiului Rece și a cursei spațiale, UM a obținut multe granturi guvernamentale pentru cercetare și a contribuit la crearea unor utilizări pe timp de pace pentru energia nucleară. În prezent, o mare parte din această activitate, precum și cercetarea altor tipuri de energie, este realizată de Memorial Phoenix Project.
La 14 octombrie 1960, candidatul la președinție John F. Kennedy a lansat ideea a ceea ce a devenit Corpul Păcii pe treptele Michigan Union. Discursul lui Lyndon B. Johnson despre programul său Great Society a avut loc tot la UM. De asemenea, în anii 1960, la UM au avut loc multe proteste ale grupurilor de studenți. La 24 martie 1965, un grup de membri ai facultății UM și 3.000 de studenți au organizat primul "teach-in" condus de facultate din țară pentru a protesta împotriva politicii americane în Asia de Sud-Est. Din cauza unei serii de sit-in-uri în 1966 de către Voice - partidul politic din campus al studenților pentru o societate democratică - administrația UM a interzis sit-in-urile. Acest lucru a determinat 1.500 de studenți să organizeze un alt sit-in de o oră în clădirea LSA, care adăpostea atunci birourile administrative. Fostul student al UM și importantul arhitect Alden B. Dow a proiectat actuala clădire administrativă Fleming, care a fost finalizată în 1968. Planurile clădirii au fost desenate la începutul anilor 1960, înainte ca activismul studenților să creeze o preocupare pentru siguranță. Cu toate acestea, ferestrele înguste ale clădirii Fleming, toate situate deasupra primului etaj, și exteriorul asemănător unui castel au dus la un zvon din campus conform căruia a fost făcută pentru a fi rezistentă la revolte. Dow a negat zvonurile, spunând că ferestrele mici au fost făcute pentru a fi folosite mai puțină energie.
În timpul anilor 1970, limitele bugetare mari au îngreunat dezvoltarea fizică a universității; cu toate acestea, în anii 1980 s-a înregistrat o creștere a banilor acordați cercetării în domeniul științelor sociale și fizice. În acea perioadă, activitatea universității în cadrul Inițiativei de apărare strategică antirachetă și investițiile în Africa de Sud au provocat furie în campus. În anii 1980 și 1990, universitatea a folosit multe resurse pentru a ajuta la reconstrucția zonei sale mari de spitale și pentru a îmbunătăți clădirile academice din Campusul de Nord. De asemenea, universitatea a făcut ca tehnologia informatică și informatică din campus să fie importantă.
