Autostrăzile interstatale primare sunt principalele autostrăzi interstatale din Statele Unite și au un număr de traseu din una sau două cifre. Numerele de traseu pare (0, 2, 4, 6 sau 8) sunt atribuite rutelor est-vest, cu rutele cu numere mai mici în sud (I-10) și cu cele cu numere mai mari în nord (I-90). În mod similar, numerele de rute impare (1, 3, 5, 7 sau 9) sunt atribuite rutelor nord-sud, cu rutele cu numere mai mici în vest (I-5) și cu cele cu numere mai mari în est (I-95). Rutele care se termină cu 0 sau 5 sunt rutele principale din sistem. În general, aceste Interstate merg de la o coastă la alta sau de la baza la vârful SUA. De exemplu, Interstate 5 merge de la granița mexicană din San Diego, California, până la granița canadiană din Blaine, Washington. De asemenea, Interstate 10, cea mai sudică autostradă interstatală care traversează țara, merge de la Santa Monica, California, pe coasta de vest, până la Jacksonville, Florida, pe coasta de est. Cea mai lungă autostradă interstatală din Statele Unite este Interstate 90.

Există cinci seturi de numere care sunt folosite de mai multe ori în tot sistemul; autostrăzile ale căror numere sunt folosite de mai multe ori sunt separate de distanțe mari pentru a evita confuzia. Mai jos, acestea sunt separate între ele prin Vest și Est.

Autostrăzile interstatice cu trei cifre sunt autostrăzi de legătură sau de buclă care se află de obicei în orașele mari și în zonele din afara orașelor. Ultimele două cifre ale unei Interstate cu trei cifre sunt întotdeauna numărul rutei la care este legată. În cazul în care prima cifră este impară (1, 3, 5, 7 sau 9), autostrada interstatală este de obicei o rută de ramificare, în timp ce dacă prima cifră este pară (2, 4, 6, 8 sau 0), autostrada este de obicei o rută de buclă.