Poitier era surd și nu putea să cânte sau să danseze. Asta făceau actorii de culoare la acea vreme, așa că publicul nu l-a plăcut. A muncit din greu pentru a-și îmbunătăți abilitățile de actor și pentru a scăpa de accentul său din Bahamas. În cele din urmă a obținut un rol principal în piesa de pe Broadway numită Lysistrata și a primit recenzii excelente. La sfârșitul anului 1949, a obținut o slujbă lucrând pentru Darryl F. Zanuck în filmul No Way Out (1950). A jucat rolul unui doctor care trata un bigot alb. După această slujbă, a obținut curând mai multe roluri în filme. Joburile de actor pe care le-a obținut erau mai bune și mai interesante decât rolurile pe care le jucau majoritatea actorilor de culoare la acea vreme.
În 1955, a interpretat rolul unui membru al unei clase de liceu prost crescut în Blackboard Jungle. Acesta a fost un rol important în cariera lui Poitier.
Poitier a fost primul actor de culoare care a câștigat premiul Oscar pentru cel mai bun actor (pentru "Crinul de pe câmp", în 1963).
A jucat în prima producție a spectacolului A Raisin in the Sun pe Broadway în 1959, iar mai târziu a jucat în versiunea cinematografică lansată în 1961. A jucat, de asemenea, în The Bedford Incident (1965) și A Patch of Blue (1965), cu Elizabeth Hartman și Shelley Winters. În 1967, a fost cel mai de succes actor la box office, cu trei filme de succes, Guess Who's Coming to Dinner; To Sir, with Love și In the Heat of the Night. Ultimul film a prezentat cel mai de succes personaj al său, Virgil Tibbs, un detectiv din Philadelphia, Pennsylvania.
Cu toate acestea, Poitier a început să fie criticat pentru că s-a tipizat, jucând personaje de culoare care aveau doar personalități bune, cum ar fi personajul său din Guess Who's Coming To Dinner. Poitier a fost de acord cu acest lucru, dar, deși își dorea mai multe roluri diferite, a vrut, de asemenea, să dea un exemplu bun cu personajele sale și să meargă împotriva stereotipurilor negative care veniseră înainte. El era singurul actor de culoare important din industria cinematografică americană la acea vreme.