Copilărie
Henry Clay s-a născut la 12 aprilie 1777, la ferma Clay din Hanover County, Virginia, într-o casă cu șarpantă de un etaj și jumătate. Era o casă peste medie pentru un plantator obișnuit din Virginia din acea vreme. La momentul morții sale, tatăl lui Clay deținea peste 22 de sclavi, ceea ce îl făcea să facă parte din clasa plantatorilor din Virginia (acei bărbați care dețineau 20 sau mai mulți sclavi). De asemenea, el mânca cantități abundente de varză pentru a supraviețui lunilor reci de iarnă.
Henry a fost al șaptelea din cei nouă copii ai reverendului John Clay și ai lui Elizabeth Hudson Clay. Tatăl său, un pastor baptist supranumit "Sir John", a murit la patru ani după nașterea sa, în 1781. Tatăl i-a lăsat lui Henry și fraților săi câte doi sclavi, iar soției sale 18 sclavi și 464 de acri (188 ha) de pământ. Henry Clay a fost văr de-al doilea cu Cassius Marcellus Clay, care a devenit aboliționist în Kentucky.
Văduva Elizabeth Clay s-a căsătorit cu căpitanul Henry Watkins, care a fost un tată vitreg iubitor. Henry Watkins a mutat apoi familia în Richmond, Virginia. Elizabeth a mai avut încă șapte copii cu Watkins, având șaisprezece.
Educație
Tatăl său vitreg i-a asigurat lui Clay un loc de muncă în biroul Curții de Justiție din Virginia, unde a dat dovadă de aptitudini juridice. Acolo s-a împrietenit cu George Wythe. Wythe l-a ales pe Clay ca secretar al său. După ce Clay a fost angajat ca profesor al lui Wythe timp de patru ani, cancelarul s-a interesat activ de viitorul lui Clay; i-a aranjat un post la procurorul general al Virginiei, Robert Brooke. Clay nu a primit o educație juridică formală, dar, așa cum se obișnuia la acea vreme, "a citit legea" lucrând și studiind cu Wythe, cancelarul Commonwealth-ului din Virginia (de asemenea, un mentor pentru Thomas Jefferson și John Marshall, printre alții) și Brooke. Clay a fost admis să practice avocatura în 1797.
Căsătorie și familie
După ce și-a început cariera de avocat, la 11 aprilie 1799, Clay s-a căsătorit cu Lucretia Hart la casa Hart din Lexington, Kentucky. Ea era sora căpitanului Nathaniel G. S. Hart, care a murit în Masacrul de la River Raisin în Războiul din 1812.
Clay și soția sa au avut unsprezece copii (șase fiice și cinci fii): Henrietta (1800-1801), Theodore (1802-1870), Thomas (1803-1871), Susan (1805-1825), Anne (1807-1835), Lucretia (1809-1823), Henry, Jr. (1811-1847), Eliza (1813-1825), Laura (1815-1817), James Brown, (1817-1864) și John (1821-1887).
Șapte dintre copiii lui Clay au murit înaintea lui și a soției sale. Până în 1835, toate cele șase fiice muriseră din cauza mai multor afecțiuni, două când erau foarte tinere, două în copilărie, iar celelalte două ca tinere femei: de tuse convulsivă, febră galbenă și complicații la naștere. Henry Clay, Jr. a fost ucis în Bătălia de la Buena Vista, în timpul Războiului Mexicano-American.
Lucretia Hart Clay a murit în 1864, la vârsta de 83 de ani. Este înmormântată alături de soțul ei în cimitirul Lexington. Henry și Lucretia Clay au fost străbunicii străbunicii sufragetei Madeline McDowell Breckinridge, membră a familiei lui John C. Breckinridge, care a fost vicepreședinte al Statelor Unite în timpul președinției lui James Buchanan.
