Începutul carierei
James și-a început pregătirea la o școală de lupte profesioniste din zona Washington, D.C. Și-a început cariera de wrestling în circuitul independent în 1999. Prima ei activitate a fost ca valet pentru KYDA Pro Wrestling, folosind numele de ring Alexis Laree. Numele este o combinație între numele ei de scenă din perioada în care era dansatoare și numele ei mijlociu. Sub numele de Laree, ea a fost managerul mai multor luptători de sex masculin. Printre aceștia s-a numărat și Tommy Dreamer, care a câștigat Campionatul KYDA Pro Heavyweight. În martie, ea a luptat în primul ei meci. A fost un meci în echipă între sexe cu Jake Damian împotriva americanilor Mike Brown și Candie. James s-a antrenat pentru a deveni mai bun la wrestling în mai multe locuri. Printre aceste locuri se numără Conservatorul Funking condus de Dory Funk, Jr. și un dojo de la Extreme Championship Wrestling (ECW). De asemenea, a început să lupte pentru Maryland Championship Wrestling. În timp ce se afla acolo, a fost antrenată de Ricky Morton și Bobby Eaton. Pentru că circuitul independent nu plătea suficient, James a lucrat ca ospătăriță la un restaurant Olive Garden. Trish Stratus, o fostă luptătoare WWE, a fost și este în continuare modelul lui Mickie James
Total Nonstop Action Wrestling
James a lucrat în Ring of Honor timp de un an. În acest timp, a început să lupte și în Total Nonstop Action Wrestling. Sub numele de Alexis Laree, ea a făcut parte dintr-un battle royal de lenjerie intimă. Pe 26 martie 2003, ea a făcut echipă cu Amazing Red împotriva lui Kid Kash - campionul Diviziei X - și Trinity. Săptămâni mai târziu, ea a devenit primul membru al The Gathering, un stabiliment condus de Raven. Pe 16 aprilie, Laree a devenit prima (și în prezent, singura) femeie care a luptat într-un meci Clockwork Orange House of Fun. În acest meci sunt implicați The Gathering și Jeff Jarrett. Ea a continuat să lupte cu Gathering atunci când aceștia s-au luptat cu Disciples of The New Church. În timpul acestei dispute, James a fost ars kayfabe cu o minge de foc de către părintele James Mitchell. De asemenea, a luptat într-un alt meci din Clockwork Orange House of Fun.
Ohio Valley Wrestling
James a încercat timp de doi ani să lucreze pentru World Wrestling Entertainment (WWE). În august 2003, a început să lucreze pentru WWE. Aceștia au trimis-o să se antreneze la Ohio Valley Wrestling (OVW). James încă folosea numele Alexis Laree în acest moment. Ea a început să facă wrestling la televiziune pentru OVW la 29 ianuarie 2004. Ea a luptat în mai multe meciuri de echipă în timpul anului. A câștigat un concurs de costume de Halloween pe 30 octombrie și a învins-o pe Jillian Hall într-un meci de 1.000 de dolari pe 12 noiembrie.
Laree a început o dispută cu Beth Phoenix pe 20 iulie. Această dușmănie a început după ce Phoenix a întrerupt-o pe Laree în timpul unui interviu. Un meci a avut loc pe 29 iulie. Laree a pierdut în fața lui Phoenix. Disputa a continuat în septembrie. Shelly Martinez a fost adăugată în poveste pentru a fi de partea lui Phoenix împotriva lui Laree. Pe 12 octombrie, ea a apărut în OVW sub numele ei real. Ea a terminat anul pierzând meciuri împotriva lui Martinez și Jillian Hall.
World Wrestling Entertainment
2005–2006
James a fost folosit pentru prima dată la televiziune în WWE în episodul Raw din 10 octombrie 2005. Ea și-a folosit numele real. James a folosit gimmick-ul de cea mai mare fană a campioanei WWE Women's Champion Trish Stratus. Povestea le-a avut pe cele două WWE Divas luptând împreună în meciuri de echipă. Personajul lui James a devenit tot mai obsedat de Stratus pe măsură ce a trecut timpul. Un concurs de costume de Halloween a făcut parte din scenariu. James s-a îmbrăcat ca Stratus. Ea a început chiar să folosească mișcările personale de finalizare ale lui Stratus ca fiind ale ei în timpul meciurilor. Pe 12 decembrie, James a luptat și a învins-o pe Victoria. Meciul urma să decidă cine va lupta cu Stratus la New Year's Revolution pentru titlu. Temele lesbiene au fost adăugate în poveste, James sărutând-o pe Stratus sub vâsc și spunându-i lucruri frumoase despre sânii ei. În meciul pentru campionat, James a pierdut în fața lui Stratus, dar a arătat totuși sentimente romantice față de ea în seara următoare la Raw. Ea i-a spus lui Stratus că o iubește la Royal Rumble.
Pe 6 martie 2006, Stratus i-a spus lui James că au nevoie de timp separat unul de celălalt. Au luptat ca echipă la Saturday Night's Main Event din 18 martie 2006. James și Stratus le-au învins în meci pe Candice Michelle și Victoria. După meci, James a încercat să o sărute pe Stratus. Stratus a respins-o, iar personajul lui James a făcut o întoarcere completă. Ea a atacat-o pe Stratus în ring. Personajul lui James a spus mai târziu că o va distruge pe Stratus. Cele două femei au luptat una împotriva celeilalte la WrestleMania 22. James a câștigat meciul și a devenit pentru prima dată campioană feminină. În timpul meciului, chiar dacă James a jucat rolul personajului "heel", fanii au plăcut-o mai mult decât pe Stratus. Povestea s-a încheiat la Backlash cu un meci revanșă după ce Stratus și-a dislocat în mod legitim umărul când James a aruncat-o din ring. James a pierdut titlul feminin pe 14 august în fața Litei. În timpul meciului, Lita a lovit-o pe James cu centura de titlu când Edge a distras atenția arbitrului. Acest lucru provoacă o întoarcere la față a personajului de pe ecran al lui James. Când Stratus s-a retras din postura de campioană, nu a mai existat un Campionat feminin. WWE a organizat un turneu pentru a numi o nouă campioană. James a făcut parte din acel turneu. Ea le-a învins pe Victoria și Melina în primele părți ale turneului. Ea a ajuns în finală la Cyber Sunday. În ultimul meci, a pierdut în fața Litei. La Survivor Series 2006, James a învins-o pe Lita pentru a câștiga al doilea ei campionat feminin.
2007–2010
O nouă dispută a început între James și Melina pe 29 ianuarie 2007. Melina era concurenta numărul unu la titlul feminin la acel moment. James a învins-o pe Melina pe 5 februarie pentru a păstra titlul de campioană. După aceasta, ea a făcut echipă cu Super Crazy într-un meci de echipă mixtă împotriva Melinei și a lui Johnny Nitro. Melina a învins-o pe James și a provocat-o la un meci revanșă pentru titlu. James a pierdut campionatul feminin în fața Melinei pe 19 februarie. Cele două au luptat în primul meci Women's Falls Count Anywhere din istoria WWE. James a pierdut în fața Melinei. Aproape de finalul meciului, James a căzut de pe turnbuckle. Ea a aterizat pe gât, dar nu a fost grav rănită.
La un spectacol la Paris, Franța, pe 24 aprilie, James a câștigat al treilea ei campionat feminin. Într-un meci de triplă amenințare cu Malina și Victoria, James a învins-o pe Victoria. Cu toate acestea, ea nu a prins-o pe Melina, Jonathan Coachman a spus că o revanșă va avea loc imediat. James a pierdut titlul din nou în favoarea Melinei. Acest lucru i-a oferit cea mai scurtă domnie a Campionatului feminin din istoria WWE.
În ediția din 26 noiembrie a emisiunii Raw, James a învins-o pe Melina într-un meci pentru titlul de campioană a femeilor lui Beth Phoenix. Acest lucru a dus la un meci pentru titlu între James și Phoenix la Armageddon 2007. James a pierdut meciul în fața lui Phoenix. La ediția din 14 aprilie 2008 a emisiunii Raw, care a avut loc la Londra, James a învins-o pe Phoenix pentru a câștiga al patrulea ei Campionat feminin. La Judgment Day, James și-a apărat cu succes titlul de campioană a femeilor împotriva lui Phoenix și a Melinei într-un meci de tip Triple Threat. James a pierdut campionatul din nou în fața lui Phoenix la SummerSlam 2008. L-a pierdut într-un meci în echipă între sexe la SummerSlam. În acel meci, partenerul ei Kofi Kingston a pierdut și titlul Intercontinental în fața partenerului lui Phoenix, Santino Marella. Mickie James a fost eliberată din contractul cu WWE la 22 aprilie 2010.