La sfârșitul anilor 1950, DC Comics a creat Liga Dreptății, ceea ce a făcut ca super-eroii din benzile desenate să devină mai populari. Ca răspuns, editorul Lee a fost angajat să creeze o nouă echipă de supereroi. Soția lui Lee, Joan, a spus că acesta a experimentat cu povești care îi plăceau, deoarece plănuia să își schimbe cariera și nu avea nimic de pierdut.
Lee a urmat sfatul soției sale și a creat un set de eroi cu defecte de caracter, deoarece mulți eroi de până atunci erau văzuți ca ființe aproape perfecte.
Primii supereroi pe care Lee și artistul Jack Kirby i-au creat împreună au fost Cei patru fantastici. Aceștia au devenit populari, ceea ce i-a determinat pe Lee și pe ilustratorii de la Marvel să creeze noi eroi. Lucrând din nou cu Kirby, Lee i-a creat împreună cu Hulk, Thor, Iron Man și X-Men; cu Bill Everett, Daredevil; și cu Steve Ditko, Doctor Strange și cel mai de succes personaj Marvel, Spider-Man. Ca urmare, Lee a creat un univers comun între eroii fictivi. Lee și Kirby au combinat mai multe dintre personajele nou create împreună în titlul de echipă The Avengers (Răzbunătorii).
Revoluția lui Lee s-a extins dincolo de personaje și de povești, până la modul în care cărțile de benzi desenate au implicat cititorii și au creat un sentiment de comunitate între fani și creatori. El a introdus practica de a include în mod regulat un panou de credit pe pagina de început a fiecărei povești, menționând nu doar numele scriitorului și creatorului, ci și al desenatorului și al desenatorului. Noutățile regulate despre membrii echipei Marvel și despre poveștile viitoare erau prezentate pe pagina Bulletins, care (ca și rubricile de scrisori care apăreau în fiecare titlu) era scrisă într-un stil prietenos și vorbăreț. Lee a remarcat că obiectivul său era ca fanii să se gândească la creatorii de benzi desenate ca la niște prieteni și a considerat că un semn al succesului său în acest sens este faptul că, într-o perioadă în care scrisorile către alte edituri de benzi desenate erau adresate de obicei "Dragă redactorule", scrisorile către Marvel se adresau creatorilor pe numele mic (de exemplu, "Dragă Stan și Jack").
În anii 1960, Lee a scris, desenat și editat majoritatea seriilor Marvel și a scris o rubrică lunară numită "Stan's Soapbox". El a scris un număr nesfârșit de texte promoționale, încheind adesea cu motto-ul său caracteristic, "Excelsior!". Lee avea o idee despre o poveste împreună cu artistul și apoi pregătea un scurt sinopsis, mai degrabă decât un scenariu complet. Pe baza sinopsisului, artistul umplea numărul de pagini rămase, determinând și desenând povestea panou cu panou.
După ce Ditko a părăsit Marvel în 1966, John Romita Sr. a devenit colaboratorul lui Lee la The Amazing Spider-Man. În decurs de un an, acesta a depășit Fantastic Four și a devenit cel mai bine vândut desen al companiei. Poveștile lui Lee și Romita se concentrau la fel de mult pe viața socială și universitară a personajelor ca și pe aventurile lui Spider-Man. Poveștile vorbeau despre problemele din acea vreme, cum ar fi războiul din Vietnam, alegerile politice și activismul studențesc. Lee l-a creat pe Pantera Neagră, un rege african care avea să fie primul supererou de culoare din benzile desenate mainstream.
Lee și artistul John Buscema au creat seria The Silver Surfer în august 1968.
În anul următor, Lee și Gene Colan l-au creat pe Șoimul, primul supererou afro-american din benzile desenate, în Captain America #117 (septembrie 1969). Apoi, în 1971, Lee a ajutat la schimbarea Comics Code. Departamentul de Sănătate, Educație și Asistență Socială al Statelor Unite îi ceruse lui Lee să scrie o poveste în benzi desenate despre pericolele drogurilor. Ca urmare, Lee a creat o poveste de trei numere în The Amazing Spider-Man #96-98 (coperta din mai-iulie 1971), în care cel mai bun prieten al lui Peter Parker devine dependent de medicamente eliberate pe bază de rețetă. Comics Code Authority nu a fost de acord cu acest lucru deoarece poveștile descriau consumul de droguri. Cu toate acestea, Lee a făcut ca povestea să fie publicată fără ștampila de aprobare din partea autorității. Benzile desenate s-au vândut bine, iar Marvel a avut parte de recenzii pozitive pentru că se concentra pe probleme sociale mature.
Lee a susținut folosirea benzilor desenate pentru a critica evenimentele sociale din lumea reală, vorbind adesea despre rasism și intoleranță.
În 1972, Lee a încetat să mai scrie benzi desenate lunare pentru a deveni editor. Ultimul său număr din The Amazing Spider-Man a fost #110 (iulie 1972), iar ultimul său număr din Fantastic Four a fost #125 (august 1972).