Orașul a fost numit după cuvântul nativilor americani pentru râul Kaskaskia. Situl Kaskaskia a fost un sat al nativilor americani timp de mii de ani. În 1703, misionarii iezuiți francezi au început o misiune. Aceștia doreau să schimbe religia poporului Illini (nativii americani) în catolicism. Prima biserică de piatră a fost construită în 1714. Francezii au avut, de asemenea, un post de comerț cu blănuri în sat. Coloniștii francezi au venit să cultive și să exploateze plumbul de pe malul Missouri al râului. În 1718, Kaskaskia a devenit capitala Louisianei Superioare și a fost construit un fort, Fort de Chartres. Încă de la început, Kaskaskia a fost o așezare franco-indiană, cu câțiva francezi și mulți oameni din Illinois și alți nativi americani. În 1707, populația era de aproximativ 2.200 de locuitori. Cei mai mulți erau Illinois, care trăiau oarecum separat de europeni. De la francezi, amerindieni și urmașii lor de rasă mixtă de la Kaskaskia au provenit voyageurs și coureurs des bois. Aceștia au explorat și au vânat în ținutul râului Missouri. Francezii au vrut să facă comerț cu toate triburile din preerie și cu colonia spaniolă din New Mexico. Această idee i-a îngrozit pe spanioli. Exploratorul Claude Charles Du Tisne a stabilit relații comerciale cu indienii din câmpie în 1719.
Regele Ludovic al XV-lea a trimis un clopot la Kaskaskia în 1741 pentru biserica acesteia. În timpul dominației franceze, Kaskaskia și celelalte așezări agricole din Illinois Country erau importante pentru aprovizionarea cu grâu și porumb a Louisianei de Jos, în special a New Orleans-ului. Fermierii au trimis tone de făină spre sud de-a lungul anilor. Aceste culturi de bază nu puteau crește în climatul din Louisiana.
În 1733, francezii au construit Fort Kaskaskia. Britanicii au distrus fortul în 1763, în timpul Războiului dintre francezi și indieni. După război, Franța a renunțat la teritoriul de la est de râu. Mulți vorbitori de limbă franceză din Kaskaskia și din alte orașe coloniale s-au mutat la vest de Mississippi, în așezările din Upper Louisiana, aflate sub control spaniol, Ste. Genevieve, St. Louis și alte zone.
Pe 4 iulie 1778, în timpul Revoluției Americane, orașul a fost capturat de George Rogers Clark și de forța sa de 200 de oameni, printre care se afla și căpitanul Leonard Helm. A fost una dintre cele mai vestice bătălii ale Revoluției. Parohia a sunat clopotul bisericii în semn de sărbătoare, care de atunci a fost numit "clopotul libertății". Clopotul este adăpostit într-o clădire din cărămidă de lângă Biserica Immaculatei Concepții. Biserica din cărămidă a fost construită în 1843 în stil francez cu pătrate.
Fiind un centru al economiei regionale, Kaskaskia a fost capitala Teritoriului Illinois din 1809 până când Illinois a devenit stat în 1818. Zaskaskia a continuat să fie capitala statului până în 1819. Populația sa maximă a fost de aproximativ 7.000 de locuitori înainte ca capitala să se mute în 1819 la Vandalia. Deși introducerea vapoarelor cu aburi pe râul Mississippi a ajutat economiile orașelor riverane în secolul al XIX-lea, utilizarea lor a avut și efecte devastatoare asupra mediului. Pierderea copacilor (despădurirea) de-a lungul malurilor râului a fost cauzată de tăierea copacilor de către echipajele vapoarelor cu aburi pentru a alimenta focurile motoarelor. Malurile râurilor au devenit instabile și s-au prăbușit în apă.
La început, orașul a avut un loc bun unde se unesc râurile Kaskaskia și Mississippi. Dar de la St. Louis până la confluența cu râul Ohio, Mississippi a devenit mai larg și mai puțin adânc, cu inundații mai grave. O mare parte din Kaskaskia și alte orașe coloniale franceze au fost pierdute din cauza inundațiilor și a eroziunii. În urma Marii Inundații din 1844, Kaskaskia a fost reconstruită spre sud. Situl inițial a devenit o insulă, înconjurată de râul Mississippi. Inundația din 1881 a distrus orașul original, iar Mississippi s-a deplasat în canalul râului Kaskaskia, trecând la est în loc de vest de oraș. Părți din oraș au fost reconstruite în noua zonă.
Pe măsură ce Mississippi a continuat să curgă prin noul său albie, s-a depus pământ, astfel încât satul a devenit atașat fizic de malul vestic al râului, care se află în statul Missouri. Acum, un bayou, vechea albie a râului, este inundat în mod regulat. Acesta are un pod pentru a transporta traficul peste el. În 1893, locuitorii orașului au mutat și reconstruit Biserica Imaculatei Concepții de pe insula Kaskaskia.
Până în 1950, în Kaskaskia locuiau doar 112 persoane. În 1970, populația scăzuse la 79 de persoane și a continuat să scadă până la 33 de persoane în 1980. Orașul a fost inundat de Marele Potop din 1993 cu nouă picioare de apă, care a ajuns până la acoperișurile clădirilor. În 2000, cu doar nouă locuitori, Kaskaskia era aproape un oraș fantomă și cea mai puțin populată comunitate încorporată din statul Illinois.
