LSD nu se găsește în natură, așa că trebuie să fie sintetizat chimic. A fost inventat în 1938 de către un chimist elvețian, Albert Hofmann, la laboratoarele Sandoz din Elveția. Hofmann încerca să producă un nou stimulent circulator și respirator (un "analeptic"). El a produs LSD datorită asemănării sale cu dietilamida acidului nicotinic, un stimulent respirator cunoscut.
Într-o zi din 1943, Hofmann a consumat din greșeală o cantitate mică de LSD și a observat modele ciudate de lumină pe cer în timp ce se îndrepta spre casă. El a crezut că ceea ce a experimentat erau efectele drogului. A încercat apoi o cantitate mai mare. A sfârșit prin a avea o reacție mult mai puternică la drog decât se aștepta. Hofmann a zăcut pe o canapea, temându-se că își făcuse o nebunie pe viață. Când un vecin a venit, l-a găsit în dificultate și a rămas să aibă grijă de Hofmann, acesta a reușit să se calmeze și chiar a spus că a început să se bucure de jocurile de forme și modele colorate care se produceau în spatele ochilor închiși. A doua zi, Hofmann a povestit că s-a trezit odihnit și cu mintea limpede, deși oarecum obosit fizic. De asemenea, a remarcat că micul dejun avea un gust neobișnuit de delicios în acea dimineață.
Sandoz a început să ofere LSD medicilor și terapeuților. Sandoz a considerat că este un ajutor pentru medici și terapeuți, astfel încât aceștia să aibă șansa de a înțelege cum vede lumea o persoană bolnavă psihic. Astăzi se știe că efectele LSD sunt foarte diferite de cele ale bolilor mintale delirante, cum ar fi schizofrenia. Pentru pacienții lor, era o șansă de a descoperi sentimente și gânduri ascunse, care puteau fi abordate în cadrul terapiei. LSD s-a dovedit a fi promițător în tratarea unor probleme precum alcoolismul. Unii alcoolici care au încercat drogul au constatat că nevoia lor de a bea alcool s-a diminuat sau a dispărut. Aceștia au înțeles mai bine de ce au abuzat de alcool. Spre deosebire de alte droguri, dorința de a consuma alcool nu a fost înlocuită de o poftă de LSD. Studiul a arătat o rată de succes de 50%, în comparație cu 10% pentru metodele "cold turkey", adică atunci când persoana încetează brusc să mai bea alcool complet.
În Statele Unite, Agenția Centrală de Informații a testat drogul pe subiecți din diferite motive. Numele unuia dintre aceste proiecte de testare a fost MK-ULTRA. Subiecții nu știau că li s-a administrat medicamentul. Acesta a fost folosit în interogatorii pentru a vedea dacă îi va face pe oameni să spună adevărul sau să-și amintească lucruri pe care le uitaseră. De asemenea, a fost folosit pentru a-i convinge pe oameni că au înnebunit sau că s-au întâmplat lucruri care în realitate nu se întâmplaseră, cum ar fi o invazie din spațiul cosmic sau o preluare a țării de către comuniști, sau că trupurile lor au fost transformate într-un fel sau altul. Se presupune că CIA a considerat că era important să afle cum ar putea reacționa cetățenii obișnuiți la astfel de lucruri, dacă s-ar fi întâmplat. Uneori, drogul făcea scenariile mai credibile. Efectele acestor experimente au fost adesea dăunătoare pentru subiecți, chiar și ani mai târziu, din cauza anxietății sau fricii intense provocate atunci când cineva ia, fără să știe, un drog precum LSD.
LSD a devenit popular pentru prima dată în anii 1960. Un profesor de psihologie de la Harvard, Timothy Leary, a început atunci să încurajeze oamenii să încerce acest drog. Studenții universitari au participat de bunăvoie la experimente cu LSD. Aceste experimente au fost făcute de psihologi și alți profesioniști. Leary și doi dintre oamenii cu care a lucrat, Richard Alpert și Ralph Metzner, au crezut că efectele transformatoare ale drogului ar putea fi un fel de "renaștere" a utilizatorilor, în același mod în care le ofereau multe religii. Ei au scris o carte, The Psychedelic Experience (Experiența psihedelică), care se baza pe Cartea tibetană a morților. Leary a devenit în cele din urmă foarte cunoscut în mișcarea hippie din anii 1960 pentru sloganul său despre LSD: "Pornește, conectează-te și renunță". Hipioții au fost o mișcare contraculturală. O serie de trupe rock celebre, printre care Beatles și Grateful Dead, au devenit cunoscute pentru utilizarea LSD-ului și chiar un nou tip de muzică rock, numit "acid rock", s-a născut din această modă.
LSD a devenit rapid un drog popular în afara profesiei medicale. Mulți oameni au început să folosească sau să distribuie LSD în mod ocazional. "Petrecerile cu acid" și "testele cu acid" au devenit o modă socială. Uneori, drogul era strecurat către persoane fără să știe, adesea prin punci sau băuturi "înțepate". Au apărut unele probleme, deoarece unii consumatori ocazionali au început să experimenteze efecte secundare, cum ar fi "flashback-uri" și simptome psihotice, deși ambele sunt rare. Uneori au fost observate semne de depresie și instabilitate. Din cauza răspândirii consumului de LSD în afara comunității medicale, guvernul Statelor Unite a interzis LSD (a făcut ca fabricarea, deținerea sau utilizarea acestuia să fie interzisă prin lege) în 1967. Alte țări au urmat în curând.
