Cu mii de ani în urmă, existau deja oameni în Drenthe. În jurul anului 3500 î.Hr. oamenii au făcut dolmens (hunebedden), grămezi de pietre mari. 53 dintre cele 54 de dolmene din Țările de Jos se află în Drenthe. Cele mai multe dintre ele se află în nord-estul provinciei.
Cea mai veche hârtie cu numele Drenthe datează din anul 820. Se numea Pago Treanth (districtul Drenthe). Documentele din 1024 și 1025 arată că la acea vreme era un comitat.
Din 1046 până în 1528, episcopii din Utrecht au condus Drenthe. Din 1581 până în 1795 a făcut parte din Republica celor Șapte Provincii Unite, dar Drenthe nu a fost o provincie în sine. În 1796, sub Republica Batavă, Drenthe a fost pentru prima dată o provincie.
În timpul celui de-al Doilea Război Mondial, naziștii au construit un lagăr de concentrare lângă Westerbork. De acolo, i-au pus pe evreii olandezi în tren spre alte lagăre din Germania și Polonia. În ultimul tren de la Westerbork s-a aflat și Anne Frank. Era o fată evreică și a scris un jurnal. A murit în lagărul de concentrare Bergen-Belsen din Germania. După război, jurnalul ei a devenit celebru în întreaga lume.