Kerouac a publicat câteva povestiri și recenzii în reviste și ziare din New York în anii 1940. A lucrat pentru scurt timp la ziarul din orașul său natal, The Lowell Sun. Primul său roman, The Town and the City, a fost publicat în 1950. Pentru cel de-al doilea roman al său, Kerouac a vrut să scrie o carte despre călătoriile prin țară și despre autostop. În anii 1940, în America, autostopul era mai sigur de făcut decât în prezent. Kerouac s-a oprit și a reînceput să scrie această carte de mai multe ori. Kerouac nu a vrut să spună doar o poveste obișnuită. El a vrut să dea o idee despre modul în care oamenii pe care i-a întâlnit au gândit lucrurile și și-au exprimat acest lucru unul altuia, alături de a povesti ce au făcut și ce au spus. De asemenea, știa că are nevoie de mai multe experiențe, pentru a spune o poveste mai bună.
Multe experiențe au venit prin intermediul prieteniei lui Kerouac cu Neal Cassady. Cassady era un tânăr vagabond chipeș și inteligent, cu o soție adolescentă, pe nume Luanne Henderson. Cassady și Luanne au avut o relație dificilă, despărțindu-se și împăcându-se de mai multe ori. Mai târziu s-a căsătorit cu o altă femeie pe nume Carolyn Robinson, care era mai în vârstă decât Luanne și îl înțelegea mai bine, dar Carolyn și Cassady au avut și ei probleme. Kerouac a fost căsătorit pentru scurt timp, cu prietena Edie Parker. Nu au rămas mult timp împreună și au divorțat curând. Cassady l-a învățat pe Kerouac, care nu a avut niciodată permis de conducere, cum să conducă, în timp ce Kerouac l-a învățat pe Cassady despre scris.
Neal Cassady a călătorit încoace și încolo prin țară, de obicei conducând mașini precum un Hudson cu viteză mare. a căutat locuri de muncă, experiențe noi și prieteni noi. Kerouac a început să călătorească cu el. Au locuit și au vizitat orașe precum Denver, San Francisco, Monterey și chiar Mexico City. De asemenea, l-au căutat uneori pe tatăl lui Cassady, care dispăruse cu ani în urmă. Kerouac s-a îmbolnăvit în Mexico City, iar Cassady l-a lăsat în urmă la spital. Kerouac a trebuit să se descurce singur până acasă. A primit foarte greu acest lucru și s-a supărat pe Cassady. L-a iertat mai târziu, când s-au reîntâlnit, și l-a făcut pe Cassady personajul central al noii sale cărți. O slujbă la care Kerouac s-a putut întoarce, datorită lui Cassady, a fost cea de frânar la calea ferată.
Mulți oameni din anii 1940 și 1950 foloseau medicamente stimulante, cum ar fi benzedrina, pentru a-i ajuta să rămână vigilenți. Muzica de jazz era, de asemenea, populară, iar unii muzicieni și ascultători de jazz fumau marijuana. Kerouac a fost influențat de ambele droguri, iar acestea i-au schimbat modul de a scrie. A început să scrie ceea ce el numea "proză spontană", notând cuvinte în același mod în care un muzician improvizează un solo într-un cântec. (Kerouac nu cânta la niciun instrument muzical, dar putea să cânte bine scat și avea multe dintre aceleași instincte ca un muzician). Noul său stil de scriere a fost ciudat pentru mulți oameni, și chiar considerat rău de unii autori și critici mai vechi. Au trecut șase ani până când Kerouac a publicat cel de-al doilea roman al său.
Versiunea din On the Road care l-a satisfăcut în cele din urmă pe Kerouac a fost scrisă în trei săptămâni, în 1951. A fost dactilografiată pe o singură rolă de hârtie de teletip. Lui Kerouac îi plăcea să dactilografieze pe role de hârtie, pentru că nu trebuia să se oprească pentru a schimba paginile. Tocmai se căsătorise pentru a doua oară, cu Joan Haverty. Manuscrisul a fost modul în care Kerouac i-a explicat noii sale soții prietenia sa cu Neal Cassady. Explicația a constituit o bună schiță pentru un roman, dar nu l-a ajutat în căsnicia sa. Joan a simțit că munca neîntreruptă a lui Kerouac la manuscris era o obsesie și nu a vrut să rămână căsătorită cu el după ce acesta a fost terminat. Au divorțat în curând, la fel ca și el cu prima soție.
Editorul care a lucrat la The Town and the City a considerat că manuscrisul lung, în formă de pergament, era greu de înțeles și chiar și mai greu de prelucrat. Editorul lui Kerouac a respins romanul, la fel ca toți ceilalți editori la care a apelat. Nimeni nu a fost interesat nici de The Subterraneans, un roman mai scurt pe care l-a scris în trei nopți, despre idila sa cu o femeie afro-americană. O astfel de relație era tabu în America anilor 1950. Kerouac a continuat să scrie, de la povestiri scurte și eseuri la romane lungi și chiar poezie. A încercat multe subiecte diferite, dar nu a publicat aproape nimic. De asemenea, a avut diferite slujbe, printre care cea de frânar și paznic de noapte.
S-a dovedit că Joan Haverty era însărcinată cu Kerouac și a dat naștere unei fiice, Jan-Michelle. Kerouac a negat la început că ar fi tatăl, dar un test de sânge a dovedit ulterior că era probabil. De asemenea, fata a ajuns să semene cu el, iar el a acceptat-o ca fiind copilul său. Joan l-a dat în judecată pe Kerouac pentru pensie alimentară, dar acesta era bolnav și nu putea lucra la acea vreme, iar ea nu a încasat aproape niciun ban. Kerouac a văzut-o pe Jan doar de câteva ori, dar a vorbit cu ea mai des la telefon. Joan i-a ținut mai ales despărțiți.