Mehmed Cuceritorul a cucerit Constantinopolul la 29 mai 1453. De asemenea, a subjugat Albania și a extins toleranța față de Biserica Ortodoxă. Mehmed și-a continuat expansiunea, urmat de fiul său Bayezid al II-lea. Selim I a cucerit Egiptul și Levantul, care erau conduse de mameluci, la începutul anului 1517. De asemenea, el i-a anihilat pe perșii safavizi la Chaldiran în 1514. Otomanii au fost în dezacord și cu Portugalia din cauza expansiunii lor. Soliman Magnificul, fiul lui Selim, a capturat Belgradul și cea mai mare parte a Ungariei după Bătălia de la Mohács din 1526. Asediul său asupra Vienei a fost respins de Sfântul Imperiu Roman, profund divizat, în 1529. Transilvania, Valahia și Moldova au devenit tributare Imperiului Otoman la scurt timp după aceea.
În est, otomanii au cucerit Bagdadul de la safaviți și au împărțit Caucazul cu aceștia. Între timp, Suleiman s-a aliat cu Francisc I al Franței din cauza urii reciproce față de Habsburgi. Acest lucru a dus la activitatea otomană în Mediterana, unde Rodos, Tunis, Alger și Tripoli vor fi în cele din urmă capturate. Barbarossa Hayreddin a condus înaintarea otomană. În 1566, Suleiman a murit, iar mulți istorici consideră că acesta este începutul stagnării otomane.
Otomanii au pierdut bătălia de la Lepanto în 1571 în fața lui Filip al II-lea al Spaniei și a Ligii Sfinte. Otomanii și-au revenit rapid prin capturarea Ciprului de la Republica Veneția. Cu toate acestea, înfrângerea a spulberat mitul invincibilității otomane. Otomanii au suferit multe înfrângeri în următorii 30 de ani: Războiul lung cu Imperiul Austriac s-a încheiat în impas, iar safavizii au invadat provinciile otomane de est. Murad al IV-lea a recucerit Irakul și Caucazul de la Persia. "Sultanatul femeilor" a devenit o poreclă pentru Imperiul Otoman după ce consoartele Kösem Sultan și Turhan Sultan au devenit importante în imperiu și uneori luau chiar și decizii economice în locul sultanului. Marele Vizir a avut, de asemenea, un rol mai important sub conducerea Köprülüs. Creta a fost capturată de la Veneția, iar sudul Ucrainei a fost capturat de la Polonia.
Cu toate acestea, Marele Vizir Kara Mustafa Pașa a deschis din neatenție imperiul la atac atunci când a atacat Viena și a asediat orașul. Austriecii, polonezii, rușii și venețienii i-au atacat pe otomani în timpul Marelui Război Turcesc. Austria și Polonia i-au atacat pe turcii suprasolicitați în Ungaria și Transilvania, în timp ce Rusia a lovit cu ciocanul în Crimeea și, în cele din urmă, a capturat-o de la turci. Veneția a stabilit să atace Grecia, care se afla în întregime sub ocupația turcilor otomani. Părțile beligerante au semnat Tratatul de la Karlowitz, prin care au cedat Ungaria și Transilvania Austriei, Podolia (sudul Ucrainei) Poloniei, Morea (sudul Greciei) Veneției și Azov (un port la Marea Neagră) Rusiei.
Rusia și Suedia au intrat în război, iar otomanii s-au implicat prin recucerirea Azovului și apoi au făcut pace. Austria, Rusia, Veneția și otomanii vor intra în război de mai multe ori. Până în 1739, otomanii au recucerit efectiv Morea și Serbia. În anii 1740 și 1750, otomanii au început să își modernizeze armata, dar în anii 1760, otomanii au intrat din nou în război cu Rusia. Rusia a preluat Crimeea în 1783 și a pretins că creștinii ortodocși care trăiau în Imperiul Otoman se aflau sub protecția Rusiei. Selim al III-lea a continuat să modernizeze armata, dar trupele de elită ale corpului de ieniceri s-au revoltat. Napoleon a atacat Egiptul, dar a fost respins de britanici.
Serbia s-a revoltat și a obținut independența nominală în 1815, dar era încă vasală Imperiului Otoman. Grecia și-a câștigat independența după un lung război de independență între 1821 și 1829. Familia al-Saud s-a revoltat în 1811 cu sprijinul sectei wahhabite. Apoi, Egiptul sub conducerea lui Muhammad Ali aproape că a cucerit Constantinopolul, dar rușii i-au respins. Egiptenii s-au mulțumit cu Levantul, iar otomanii au încercat să îl recucerească, dar au fost înfrânți categoric. Otomanii au fost supranumiți "omul bolnav al Europei" din cauza incompetenței imperiului în afacerile internaționale.