Hantuchová a devenit jucătoare profesionistă de tenis în 1989, când avea 15 ani. A început să se antreneze în Florida, dar s-a întors totuși la Bratislava, în Slovacia, pentru a studia. Ea a câștigat primul său turneu WTA în 2000, un titlu la dublu pe care l-a câștigat la Bratislava. În 2001, a jucat primul ei turneu de Grand Slam, la Australian Open. Hantuchová a pierdut în primul său meci din Australia în fața rusoaicei Anna Kournikova. Cu toate acestea, ea a câștigat turneul de dublu mixt, jucând alături de jucătoarea cehă Leos Friedl. Hantuchová a câștigat a doua sa competiție de dublu WTA, câștigând alături de jucătoarea rusă Elena Bovina, la Luxemburg. Ea a terminat anul în top 100 și a primit un premiu din partea Asociației de Tenis Feminin (WTA) pentru că a fost cea mai bună jucătoare nouă din 2001.
În 2002, Hantuchová a pierdut în sferturile de finală atât la Turneul Campioanelor de la Wimbledon, cât și la US Open. Cu toate acestea, jucând alături de zimbabweanul Kevin Ullyett, ea a câștigat proba de dublu mixt la Australian Open. De asemenea, a ocupat locul al doilea la dublu în Australia, jucând cu spaniola Arantxa Sanchez Vicario. Ea și Ullyett au pierdut finala de dublu mixt la Wimbledon în același sezon. Ea a câștigat primul său turneu WTA de simplu, învingând-o pe jucătoarea elvețiană Martina Hingis la turneul Masters de la Indian Wells din California. De asemenea, a mai câștigat două turnee WTA de dublu, în Florida și Connecticut, în Statele Unite. De ambele ori a câștigat alături de Arantxa Sanchez Vicario. Hantuchová a terminat sezonul în top 10, iar WTA i-a acordat un premiu pentru că a fost cea mai bună jucătoare din 2002. În ianuarie 2003, Hantuchová era a cincea cea mai bună jucătoare de tenis din lume. Din iunie 2008, aceasta este cea mai bună performanță a ei. Mai târziu, în 2003, s-a despărțit de antrenorul ei englez, Nigel Sears.
Sears a antrenat-o din nou pe Hantuchová în 2004 și în 2005, când aceasta a câștigat probele de dublu mixt de la Roland Garros și US Open. Astfel, ea câștigase toate cele patru turnee de dublu mixt de Grand Slam. În iunie 2005, ea și jucătoarea japoneză Ai Sugiyama au câștigat un turneu de dublu din circuitul WTA la Birmingham, Anglia. Aceeași pereche s-a clasat pe locul al doilea în finala de dublu la Openul Franței. Hantuchová a câștigat al șaselea său titlu WTA la dublu, alături de rusoaica Anastasia Myskina, în Germania, în octombrie 2004.
Hantuchová și Sugiyama au câștigat un alt turneu de dublu în martie 2006, de data aceasta la Doha, Qatar. Hantuchová s-a despărțit definitiv de antrenorul ei, Sears, în aprilie 2006. Ea a câștigat al optulea său turneu de dublu WTA în mai 2006, la Roma, Italia, din nou alături de Ai Sugiyama. Hantuchová a câștigat al doilea său titlu de simplu din circuitul WTA în martie 2007, învingând-o din nou pe Svetlana Kuznetsova la Indian Wells. Ea a câștigat apoi al treilea său titlu de simplu în circuitul de simplu în octombrie 2007, învingând-o pe jucătoarea elvețiană Patty Schnyder la Linz, în Austria. Hantuchová a pierdut în semifinala de la Australian Open 2008 în fața jucătoarei sârbe Ana Ivanović. De asemenea, ea a pierdut în turul al doilea la Wimbledon în iunie 2008. De la apariția în semifinală, Hantuchová nu a reușit să depășească turul al patrulea la niciun turneu de Grand Slam.
Hantuchová a jucat, de asemenea, tenis pentru Slovacia într-o competiție internațională de tenis numită Fed Cup. Ea a jucat 58 de meciuri și a câștigat 38 dintre ele. Ea a ajutat Slovacia să câștige Fed Cup în 2002. În 2004, a jucat pentru Slovacia la Jocurile Olimpice de la Atena, Grecia. A fost sponsorizată de compania de îmbrăcăminte sportivă Nike și de producătorul de rachete Prince.
La 6 iulie 2017, Hantuchová a anunțat că se va retrage din activitatea de jucătoare profesionistă de tenis. De-a lungul carierei sale, ea a câștigat peste 10,4 milioane de dolari jucând tenis. Ea este prima femeie slovacă care a câștigat atât de mulți bani doar din turnee de tenis.
.svg.png){kind=small}
.svg.png){kind=small}
