Sirimavo nu a început o carieră în politică decât după ce soțul ei a fost împușcat mortal la 26 septembrie 1959. Ea a fost numită succesoare la conducerea partidului de către soțul ei. Ea a condus acest partid la câștigarea alegerilor din iulie 1960, promițând să continue politicile soțului ei. Bandaranaike a devenit prim-ministru la 21 iulie 1960. A fost prima femeie prim-ministru din lume și prima femeie aleasă șef de guvern.
Bandaranaike a fost un socialist. Ea a continuat politicile soțului său de naționalizare a sectoarelor majore ale economiei. De asemenea, a adus toate școlile care erau deținute de Biserica Romano-Catolică sub controlul guvernului. Cea mai faimoasă dintre primele sale politici a fost Legea privind exclusivitatea Sinhala, începută tot de soțul ei, dar niciodată finalizată. Aceasta includea un plan de wikt:repatriere, trimiterea rezidenților tamili în India (să le dea cetățenie indiană și să-i deporteze). De asemenea, a făcut din sinhala singura limbă oficială a statului, eliminând engleza. Acest lucru a fost considerat discriminatoriu și a fost începutul protestelor pentru drepturile omului și al militantismului tamil.
Preluarea de către guvern a afacerilor străine, în special a companiilor petroliere, a supărat Marea Britanie și Statele Unite, care au pus capăt ajutorului acordat Sri Lanka. Ca urmare, Bandaranaike a stabilit o relație mai strânsă cu China și Uniunea Sovietică. În 1962, ofițerii creștini din armată au făcut o încercare nereușită de lovitură de stat. Bandaranaike a pierdut un vot de încredere în 1964, iar partidul ei a fost învins în alegerile care au avut loc în 1965. Înainte de a fi înlocuită, guvernul lui Bandaranaike a semnat un acord cu India privind statutul a aproximativ un milion de tamili: 600.000 urmau să primească cetățenia indiană și să fie repatriați, iar 375.000 urmau să primească cetățenia srilankeză.
Bandaranaike a redevenit prim-ministru în alegerile din 1970. ajutor militar din partea Indiei și a Pakistanului.
În 1972 a fost introdusă o nouă constituție. Monarhia a fost abolită, iar regatul Commonwealth-ului cunoscut sub numele de Ceylon a fost înlocuit cu republica modernă Sri Lanka. Președintele Sri Lankăi a înlocuit-o pe regina Elisabeta a II-a ca șef de stat.
În timpul celui de-al doilea mandat, Bandaranaike a devenit din ce în ce mai intolerantă la critici. Ea a obligat mass-media critice să se închidă. De asemenea, a naționalizat cel mai mare ziar din țară, Lake House. Bandaranaike a fost aleasă președinte al Mișcării Nealiniate în 1976. În ciuda succeselor în domeniul afacerilor externe, ea își pierdea foarte repede sprijinul popular în Sri Lanka. Guvernul ei a fost acuzat de corupție, în timp ce economia era în declin rapid. Alegerile erau programate să aibă loc în 1975, dar Bandaranaike s-a folosit de o clauză din noua constituție pentru a le amâna pe termen nedefinit. Alegerile au avut loc în 1977, iar partidul ei a fost învins sever. În 1980, Bandaranaike a fost acuzată de abuz de putere pentru că a întârziat alegerile. Ea a fost forțată să părăsească locul în parlament și i s-a interzis accesul la funcții publice timp de șapte ani.
Bandaranaike a rămas la conducerea SLFP în ciuda faptului că a pierdut toate alegerile generale din următorii zece ani. Partidul ei a condus o coaliție (Alianța Populară) care a câștigat alegerile generale din 1994. Fiica lui Bandaranaike, Chandrika, a devenit prim-ministru, iar apoi a fost aleasă președinte în același an. Bandaranaike a devenit din nou prim-ministru, dar constituția se schimbase de la ultimul ei mandat. În calitate de prim-ministru, ea era acum subordonată fiicei sale, președintele. Ea a rămas în funcție până cu câteva luni înainte de a muri, dar a avut puțină putere reală. A demisionat la 10 august 2000. Exact două luni mai târziu a murit, la vârsta de 84 de ani, în urma unui atac de cord.
