După destrămarea Gondwanei la sfârșitul Mezozoicului, America de Sud a petrecut cea mai mare parte a erei Cainozoice ca un continent insular.
"Splendida sa izolare" a permis faunei să evolueze în multe forme care nu se găsesc nicăieri altundeva pe Pământ, dintre care majoritatea au dispărut în prezent.
Mamifere timpurii
Mamiferele endemice erau inițial alcătuite din metaterieni (inclusiv marsupiale, xenartrioni și un grup divers de ungulate sud-americane).
Se pare că marsupialele au călătorit din America de Sud prin Antarctica până în Australasia la sfârșitul Cretacicului sau la începutul Terțiarului.
Ratitele (rude ale tinichelelor sud-americane) au migrat probabil pe această rută cam în același timp, în direcția dinspre America de Sud spre Australia/Noua Zeelandă.
Alți taxoni care s-ar fi putut dispersa pe aceeași cale (dacă nu prin zbor sau plută) sunt papagalii, țestoasele chelide și țestoasele meiolaniide (dispărute).
Un marsupial sud-american în viață, micul Monito del Monte, este mai apropiat de marsupialele australiene decât de alte marsupiale sud-americane. Deoarece este cel mai "bazal" (= primitiv) australidelfin pe care îl cunoaștem, grupul său a evoluat probabil în America de Sud și apoi a colonizat Australia.
O fosilă de monotremă asemănătoare unui ornitorincul, veche de 61 mya, din Patagonia, ar putea fi un imigrant australian.
Marsupialele din America de Sud includeau didelphimorfi (oposumi), oposumi șobolani și alte câteva grupuri mici.
Predatori
Borhyaenidele și Thylacosmilus cu dinți de sabie au fost considerate cândva ca fiind marsupiale. Acestea sunt metaterieni sparassodont, grupul înfrățit cu marsupialele. Sparassodonții au fost singurele mamifere sud-americane care s-au specializat ca carnivore. Ineficiența lor relativă a lăsat oportunități pentru prădătorii nemamiferelor de a fi mai proeminenți decât de obicei (similar cu situația din Australia).
Sparassodonții au împărțit nișele ecologice pentru prădătorii mari cu înfricoșătoarele "păsări ale terorii" fără zbor (phorusrhacids), ale căror cele mai apropiate rude existente (în viață) sunt seriemele. Crocodilienii ziphodont terestre au fost, de asemenea, prezenți cel puțin până în Miocenul mijlociu. Unii dintre crocodilienii acvatici din America de Sud au atins dimensiuni monstruoase, cu lungimi de până la 12 m.
Pe cerul Americii de Sud de la sfârșitul Miocenului (acum 6 Ma) a zburat cea mai mare pasăre zburătoare cunoscută, teratornul Argentavis, cu o anvergură a aripilor de 6 m sau mai mult, care ar fi putut trăi în parte din resturile de la uciderea lui Thylacosmilus.
Erbivorele ulterioare
Xenarthranii sunt un grup curios de mamifere care au dezvoltat adaptări morfologice pentru o dietă specializată foarte devreme în istoria lor.
Pe lângă cele existente astăzi (armadillo, furnicari și leneși arboricoli), existau o mare diversitate de tipuri mai mari, inclusiv pampateri, glyptodonți asemănători cu ankilozaurii, diferiți leneși de sol, dintre care unii ajungeau la dimensiunea unor elefanți (de exemplu Megatherium) și chiar leneși semiacvatici.
Notoungulatele și litopterele aveau multe forme ciudate, unele exemple de evoluție convergentă.
Ambele grupuri au început să evolueze în Paleocenul inferior, probabil din stocul de condilarte, s-au diversificat, s-au diminuat înainte de marele schimb și au dispărut la sfârșitul Pleistocenului. Piroterele și astraterele au fost, de asemenea, ciudate, dar au fost mai puțin diversificate și au dispărut mai devreme, cu mult înainte de marele schimb.
Fauna nord-americană era tipic eutheria nordică (completată cu proboscide afroteriene).
