Istoria cultivării șofranului datează de mai bine de 3.000 de ani. Planta sălbatică din care provine crocusul șofranului se numea Crocus cartwrightianus. Oamenii au început să aleagă plante sălbatice care aveau "stigmate" lungi. Treptat, o formă de C. cartwrightianus, C. sativus, a apărut în Creta de la sfârșitul epocii bronzului. Experții cred că primul document care menționează șofranul este o carte asiriană din secolul al VII-lea î.Hr. despre botanică, scrisă în timpul lui Ashurbanipal. Există dovezi privind utilizarea șofranului în tratarea a aproximativ 90 de boli în ultimii 4.000 de ani.
Mediterană
Minoicii aveau imagini cu șofran în palatele lor încă din anii 1500-1600 î.Hr., arătând cum putea fi folosit ca medicament. Mai târziu, legendele grecești au povestit despre călătorii pe mare în Cilicia, unde aventurierii sperau să găsească cel mai valoros șofran din lume. O altă legendă povestește cum cineva pe nume Crocus a fost vrăjit și transformat în crocodilul original de șofran. Popoarele mediteraneene antice - inclusiv parfumierii din Egipt, medicii din Gaza, orășenii din Rodos și curtezanele grecești hetaerae - foloseau șofranul în parfumuri, unguente, potpourri, măști, ofrande divine și tratamente medicale.
În Egiptul elenistic târziu, Cleopatra folosea șofranul în băile sale pentru a se simți bine. Vindecătorii egipteni foloseau șofranul ca tratament pentru toate tipurile de afecțiuni gastrointestinale. Șofranul a fost, de asemenea, folosit ca și colorant pentru țesături în orașe din Levant precum Sidon și Tyr. Aulus Cornelius Celsus prescrie șofranul în medicamentele pentru răni, tuse, colici și scabie, precum și în mithridatium. Atât de mare era dragostea romanilor pentru șofran, încât coloniștii romani au luat șofranul cu ei atunci când s-au stabilit în sudul Galiei, unde a fost cultivat pe scară largă până la căderea Romei. Teorii concurente afirmă că șofranul a revenit în Franța abia odată cu maurii din secolul al VIII-lea d.Hr. sau odată cu papalitatea de la Avignon, în secolul al XIV-lea d.Hr.
Asia
Vopselele făcute din șofran erau folosite pentru a desena în urmă cu 50.000 de ani. Acestea au fost descoperite în țara care astăzi se numește Irak. Mai târziu, oamenii numiți sumerieni au folosit șofranul sălbatic în medicamentele și poțiunile lor magice. Comercianții transportau șofran pe distanțe lungi înainte de mileniul al II-lea î.Hr. Vechii persani cultivau propriul tip de șofran (Crocus sativus "Hausknechtii") în Derbena, Isfahan și Khorasan până în secolul al X-lea î.Hr. Uneori, firele de șofran erau țesute în textile,. Erau oferite ca ofrande zeilor și folosite în vopsele, parfumuri, medicamente și spălături corporale. Firele de șofran erau, de asemenea, împrăștiate pe paturi și amestecate în ceaiul fierbinte ca o modalitate de a vindeca sentimentele triste. Alți oameni se temeau că persanii vor folosi șofranul ca drog și afrodiziac. În timpul campaniilor sale asiatice, Alexandru cel Mare a folosit șofranul persan în ceaiul, orezul și băile sale, pentru a ajuta la vindecarea rănilor de luptă. Trupele lui Alexandru au copiat acțiunile liderului lor și au adus obiceiul băilor cu șofran în Grecia.
Nimeni nu știe cum a ajuns șofranul în Asia de Sud. Relatările tradiționale din Kashmiri și din China datează sosirea sa undeva între 900-2500 de ani în urmă. Istoricii care studiază vechile documente persane datează sosirea cu ceva timp înainte de anul 500 î.Hr., spunând că a fost vorba fie de transplantul persan de cormi de șofran pentru a umple noi grădini și parcuri, fie de o invazie persană și de colonizarea Kashmirului. Fenicienii au vândut apoi șofranul din Kashmir ca colorant și ca tratament pentru melancolie. De aici, utilizarea șofranului în alimente și coloranți s-a răspândit în toată Asia de Sud. De exemplu, călugării budiști din India au început să poarte veșminte de culoarea șofranului după moartea lui Buddha Siddhartha Gautama. Cu toate acestea, veșmintele nu erau vopsite cu șofran costisitor, ci cu turmeric, un colorant mai puțin costisitor, sau cu jackfruit.
Unii istorici cred că șofranul a ajuns pentru prima dată în China odată cu invadatorii mongoli, venind din Persia. Pe de altă parte, șofranul este menționat în vechile texte medicale chinezești, inclusiv în cele patruzeci de volume ale farmacopeei Shennong Bencaojing (神農本草經-"Marea plantă a lui Shennong", cunoscută și sub numele de Pen Ts'ao sau Pun Tsao), un tom datând din 200-300 î.Hr. Atribuit în mod tradițional legendarului împărat Yan ("Foc") (炎帝) Shennong, acesta documentează 252 de tratamente medicale pe bază de fitochimicale pentru diferite afecțiuni. Cu toate acestea, în jurul secolului al III-lea d.Hr., chinezii se refereau la șofran ca având o proveniență din Kashmiri. De exemplu, Wan Zhen, un expert chinez în medicină, a raportat că "habitatul șofranului se află în Kashmir, unde oamenii îl cultivă în principal pentru a-l oferi lui Buddha". Wan a reflectat, de asemenea, asupra modului în care era folosit șofranul în vremea sa: "Floarea [crocusului șofranului] se ofilește după câteva zile, iar apoi se obține șofranul. Acesta este apreciat pentru culoarea galbenă uniformă. Poate fi folosit pentru a aromatiza vinul."
Europa
În Europa, cultivarea șofranului a cunoscut un declin abrupt după căderea Imperiului Roman. Șofranul a fost reintrodus atunci când civilizația islamică "Al-Andalus" s-a răspândit în Spania, Franța și Italia. În timpul Morții Negre din secolul al XIV-lea, a existat o creștere uriașă a cererii de medicamente pe bază de șofran. O mare parte din șofran a trebuit să fie importată de navele venețiene și genoveze din sudul și din țările mediteraneene, cum ar fi Rodos. Furtul unui astfel de transport de către nobili a declanșat "Războiul șofranului", care a durat 14 săptămâni. Conflictul și teama rezultată de pirateria galopantă a șofranului au stimulat cultivarea semnificativă a șofranului în Basel, care a devenit prosperă. Cultivarea și comerțul s-au extins apoi la Nürnberg, unde nivelurile epidemice de falsificare a șofranului au dus la apariția codului Safranschou. În conformitate cu această lege, cei care adulterau șofranul erau amendați, închiși și executați. La scurt timp după aceea, cultivarea șofranului s-a răspândit în toată Anglia, în special în Norfolk și Suffolk. Orașul Saffron Walden din Essex, numit astfel pentru noua sa cultură de specialitate, a devenit principalul centru de cultivare și comercializare a șofranului din Anglia. Cu toate acestea, un aflux de mirodenii mai exotice, cum ar fi ciocolata, cafeaua, ceaiul și vanilia, din țările orientale și de peste mări nou contactate, a făcut ca cultivarea și utilizarea șofranului în Europa să scadă. Doar în sudul Franței, Italia și Spania a continuat o cultivare semnificativă.
Europenii au adus șofranul în America atunci când membrii imigranți ai Bisericii Schwenkfelder au părăsit Europa cu un trunchi care conținea cormi de șofran; într-adevăr, mulți Schwenkfelderi cultivau șofran pe scară largă în Europa. Până în 1730, olandezii din Pennsylvania cultivau șofran în toată partea de est a statului Pennsylvania. Coloniile spaniole din Caraibe au cumpărat cantități mari din acest nou șofran american, iar cererea mare a făcut ca prețul de listă al șofranului la bursa de mărfuri din Philadelphia să fie egal cu cel al aurului. Comerțul cu Caraibe s-a prăbușit mai târziu, în urma Războiului din 1812, când multe nave comerciale care transportau șofran au fost distruse. Cu toate acestea, olandezii din Pennsylvania au continuat să cultive cantități mai mici de șofran pentru comerțul local și pentru a-l folosi în prăjiturile, tăițeii și mâncărurile cu pui sau păstrăv. Cultivarea șofranului american a supraviețuit până în epoca modernă, în special în Lancaster County, Pennsylvania.